FOXD3通过DRAP1/p53信号通路增强结直肠癌细胞对5-FU敏感性的机制研究

基本信息
批准号:81803569
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:21.00
负责人:朱婧
学科分类:
依托单位:重庆医科大学
批准年份:2018
结题年份:2021
起止时间:2019-01-01 - 2021-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:肖衡,钮柏琳,杜慧敏,唐俊,寇玲娜
关键词:
FOXD3结直肠癌DRAP1p535FU
结项摘要

5-Fluorouracil (5-FU) - based chemotherapy is the first-line treatment for colorectal cancer, however, the resistance to 5-FU has been considered as the main obstacle for colorectal cancer therapy, the resistance mechanism of 5-FU is related to the mutation of cancer-related genes such as p53 and epigenetic changes. Our previous study found that FOXD3 was a functional tumor suppressor gene regulated by methylation and frequently happening in colorectal cancers, FOXD3 can enhance the cytotoxicity of 5-FU by DRAP1 in colorectal cancer cells. Further research demonstrated that there was a positive correlation among FOXD3, DRAP1and p53. Therefore, we hypothesized that FOXD3 increased the sensitivity of 5-FU via DRAP1/p53- mediated pathway. Based on the above study, we will focus on DRAP1, and discuss the possible relationship among FOXD3, DRAP1, p53 and 5-FU through bioinformatics technology,gene transfection, chemical inhibitors, RNAi and other molecular biological techniques. Finally, we will try to clarify the possible molecular mechanism that FOXD3 potentiates the sensitivity of 5-FU in colorectal cancer cells, which may provid us a promising therapeutic target to improve clinical outcomes of 5-FU for colorectal cancer.

以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的化疗是结直肠癌的一线治疗方式,然而,肿瘤耐药性是治疗肿瘤的主要障碍之一,5-FU的耐药机制包括p53等肿瘤相关基因的突变和表观遗传学改变。前期研究发现:FOXD3在结直肠癌中是一个经常发生的、受甲基化调控的抑癌基因,FOXD3可以通过增强DRAP1在细胞凋亡的作用从而增强肿瘤细胞对5-FU的敏感性并发挥抗癌作用,而FOXD3、DRAP1均与p53存在着正相关,因此,我们推测,FOXD3通过直接转录调控DRAP1,介导p53信号通路从而增强结直肠癌细胞对5-FU的敏感性。基于以上研究和分析,本项目将采用生物信息学技术和基因稳转染、化学抑制剂和RNAi等分子生物学方法,通过体内外实验研究FOXD3、DRAP1、p53和5-FU敏感性三者之间的关系,从而阐明FOXD3增强结直肠癌细胞对5-FU敏感性的分子机制,为结直肠癌的治疗提供新的靶点。

项目摘要

以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的化疗是结直肠癌的一线治疗方式,然而,肿瘤耐药性是治疗肿瘤的主要障碍之一,5-FU的耐药机制包括p53等肿瘤相关基因的突变和表观遗传学改变。我们的研究表明, FOXD3转染后促进了5-FU对肿瘤细胞的凋亡作用。我们通过基因芯片研究发现上调FOXD3后,部分基因的表达也有所上调,结合基因芯片中显著上调的10个基因和BioGRID数据库,我们发现了一个共同的基因DRAP1。通过免疫组化等实验表明FOXD3通过增强DRAP1的作用促进肿瘤细胞的凋亡。在Western blot 检测发现, FOXD3/DRAP1/p53调控通路外,p53也可以正反馈调控FOXD3和DRAP1,形成一个闭环的复杂调控网络。进一步的实验提示,FOXD3蛋白能与p53蛋白相互结合,未能检测到FOXD3与DRAP1间的直接结合。将免疫共沉淀的蛋白送去LC-MS鉴定发现,与FOXD3结合的蛋白主要参与细胞凋亡和周期等的调控。在FOXD3转染细胞株中,经过5-FU处理后, DRAP1 siRNA细胞株的凋亡细胞比例较对照组更小,这说明DRAP1在FOXD3对细胞的凋亡作用起着重要作用。将DRAP 1转染至HCT 116细胞株后,在5-Fu的作用下,与空载对照组比较,DRAP1过表达的细胞株凋亡比例显著增加,通过Western blot实验发现p53的表达亦明显增加,提示在5-Fu作用下,DRAP1可能通过调控p53增加凋亡作用。以上实验提示FOXD3可能通过DRAP1/p53信号通路增强结直肠癌细胞对5-FU敏感性。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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