IDO1通过调控子宫内膜间质细胞生物学行为介导异位灶形成的分子机制

Indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO) possesses a variety of features, such as enhancement of cell invasion, modulation of immune cells, communication with sexual hormone, which are concordant with the characteristics of endometriosis (EMs). Our previous work has demonstrated that IDO induces the proliferation, invasion of human endometrial stromal cells (ESCs) and plays an important role in the development of EMs..The present work is undertaken to explore our hypothesis that IDO might be a possible candidate contributing to the occurrence and maintenance of EMs. We compare IDO expression between healthy ESC, EMs-derived eutopic and ectopic ESCs. The mechanisms by which IDO modulates the biological behavior of ESCs are detected. The conmmunication beween IDO and immune cells including macrophage, NK cells and Treg cells are analyzed using co-culture system of ESC-immune cell-HPMC. Experimental nude mouse model is performed to study the correlation between IDO and EMs. The information may be useful for developing a new therapeutic strategy for EMs.

子宫内膜异位症（EMs）虽为良性疾病，但具有类似肿瘤种植、侵袭、复发的生物学特性。异位内膜粘附、侵袭、增殖等生物学行为异常是内异灶形成的病理生理基础。我们前期研究发现，吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）在子宫内膜间质细胞（ESC）粘附、侵袭能力的调控中发挥重要作用。这为我们提出"ESC中的IDO1活性可能是EMs发病机制潜在的调控节点"的构想提供了可靠的实验依据。因此，本研究拟通过体外干预EMs在位和异位内膜ESC中IDO1的表达；构建ESC-腹膜间皮细胞-免疫活性细胞直接/间接共培养体系；借助EMs裸鼠模型；分别解析IDO1在调控ESC生物学行为、以及在ESC与免疫活性细胞交互对话机制中的作用，以期揭示IDO1在介导异位灶形成中的作用及其分子机制，为EMs的临床治疗探寻新的分子靶点。

增进和维护妇女生殖健康是当今全球卫生战略面临的严峻课题之一。具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位时成为子宫内膜异位症（endometriosis, EMs）。组织学上EMs虽为良性病变，但却具有增生、种植浸润、转移和复发等类似于恶性肿瘤的行为，患者呈现渐进性加重的盆腔粘连、疼痛甚至不孕。近年，EMs的发病率呈明显上升趋势，对育龄期妇女的身心健康造成极大的危害。因其发病机制至今尚未完全阐明，临床治疗面临巨大的困难与挑战，目前治疗中所采用的手术去除病灶和/或抗雌激素等药物治疗虽然有助于改善病情、缓解症状，但最终仍难以避免其再次复发。因此，解析异位子宫内膜在腹腔逃避免疫攻击的分子机制，以及在局部定位生长的确切机理一直是国际学术界关注的研究热点和难点。而阐明该机制的科学意义和价值将不仅仅限于为最终彻底治愈子宫内膜异位症这一特殊疾患树立重要的里程碑，同时它对于抗肿瘤研究以及移植免疫学、自身免疫学研究也必将起到重要的借鉴作用和产生深远的影响。.正常情况下约有76％～90%的育龄妇女存在经血逆流现象，但仅有6.2％～8.2%者罹患EMs，这表明子宫内膜、腹膜间皮以及腹腔微环境三者间的相互作用对于随经血逆流至腹腔的子宫内膜能否最终形成异位灶起着至关重要的作用。子宫内膜的增殖、粘附、侵袭等生物学活性增强，腹腔免疫微环境（免疫细胞及细胞因子介质等）失调，腹腔局部雌、孕激素水平异常三方面协同作用，有利于内膜异位灶的形成和发展。. 我们研究发现内异灶子宫内膜间质细胞(endometrial stromal cell, ESC)中吲哚胺2，3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)的转录水平及蛋白表达水平均明显高于正常内膜ESC，并且IDO1的升表达可促进ESC增殖和侵袭、抑制ESC凋亡。此外，内异灶ESC可活化巨噬细胞，使其成为具有免疫耐受作用的M2型巨噬细胞，从而吞噬能力下降。此外，IDO1可以通过2型甘露糖受体C（mannose receptor C, type 2, MRC2）参与调控内异灶调节性T细胞（Treg）的分化。综上所述，ESC中IDO的活性表达可能作为调控其免疫、生物学的关键靶点而具有重要的临床应用潜在价值。