cGAS-STING信号通路对慢性阻塞性肺疾病肺上皮细胞自噬和凋亡的调控作用

Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）is a syndrome caused by inhaling cigarette smoke or other poisonous smoke and pathogen infection, which is characterized by expiratory airflow limitation, deregulated chronic inflammation and emphysematous destruction of the lungs. Immune related signaling pathways play key roles during COPD pathogenesis. Increased autophagy and apoptosis are observed in COPD lungs, but the underlying mechanisms remain unclear. Foreign and self DNA may stimulate cells producing interferon β through cGAS-STING pathway, whose role in the regulation of autophagy and apoptosis in pulmonary epithelial cell and COPD is not known yet. We plan to determine production of interferon β and changes of autophagy and apoptosis after cigarette smoke extract plus viral infection in pulmonary epithelial cells that loss cGAS or STING gene function, and then confirm production of interferon β, changes of autophagy and apoptosis, and analyze pathological alteration in COPD animal models induced by cigarette smoke combining with viral infection in cGAS knockout or STING mutant mice. This study will reveal the function of cGAS-STING pathway against foreign DNA on the regulation of autophagy and apoptosis in pulmonary epithelial cells, and during COPD pathogenesis.

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是由于香烟雾或其它毒性烟雾及病原微生物感染等在肺部引起的一种慢性疾病，与机体免疫反应密切相关。COPD患者肺组织自噬和凋亡增强，但机制不太清楚。外源及自身DNA通过cGAS-STING信号通路刺激细胞产生β干扰素。但cGAS-STING信号通路在肺上皮细胞中的功能、与自噬及凋亡的关系和在COPD发生发展中的作用尚未见任何报道。本项目拟用香烟提取物+腺病毒处理cGAS或STING基因功能缺失的肺上皮细胞A549和原代细胞，然后检测细胞β干扰素的产量以及自噬和凋亡的变化；再在cGAS或STING基因敲除或突变小鼠，用香烟雾+腺病毒方法建立COPD动物模型，检测小鼠肺组织β干扰素的产量变化、自噬和凋亡状况的变化、以及COPD病理特征的变化。以期阐明cGAS-STING信号通路在肺上皮细胞中对自噬和凋亡的调控作用，及在COPD疾病发生发展中的作用。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是由于香烟雾或其它毒性烟雾及病原微生物感染等在肺部引起的一种慢性疾病，与机体免疫反应密切相关。过往研究发现COPD患者肺组织自噬和凋亡增强，但其机制不太清楚。进入细胞质的外源及自身DNA可以通过cGAS-STING信号通路刺激细胞产生β干扰素。cGAS-STING信号通路在肺上皮细胞中的功能，与自噬及凋亡的关系，以及在COPD发生发展中的作用尚未见任何报道。本项目采用香烟提取物（CSE）+腺病毒处理cGAS或STING基因沉默或敲除的肺上皮细胞A549和原代细胞，然后检测细胞β干扰素的产量以及自噬和凋亡的变化；再在cGAS或STING基因敲除小鼠，用香烟雾（CS）+腺病毒感染方法建立COPD动物模型，检测小鼠肺组织β干扰素的产量变化、自噬和凋亡状况的变化、以及COPD病理特征的变化。本项目在细胞水平揭示了在肺上皮细胞中cGAS介导DNA诱导的自噬，CSE抑制腺病毒诱导的IFN-β，CSE破坏重组腺病毒激活的STING-IFN-β信号通路。在动物水平揭示了CS抑制腺病毒诱导的IFN-β，CS抑制重组腺病毒诱导的STING蛋白水平。另外还发现小鼠体内腺病毒清除部分依赖于STING。更重要的是，揭示了STING基因敲除导致暴露于香烟雾±重组病毒的小鼠肺部炎症增强，且促进暴露于香烟雾±重组病毒的小鼠肺气道纤维化。总之，本项目研究发现cGAS/STING信号通路抑制CS所诱发的COPD疾病进程。提示cGAS/STING信号通路抑制剂有成为COPD药物的潜在可能性。