基于肿瘤沃伯格效应的铂类靶向抗肿瘤药物的设计合成及靶向机理研究

Nobel laureate Otto Warburg discovered that malignant tumour cells and cancerous tissues exhibit increased glucose uptake by overexpress glucose transporters (GLUT) than healthy cells; this is known as the Warburg effect. The first crystal structure for GLUT1 and 3 have been captured by Yan Ning’s group in 2014 and 2015 after GLUT has been discovered for 40 years. This has once again garnered international attention and a great deal of interest in Warburg effect-mediated tumor targeting research. The current proposal focus on design, synthesis and transport mechanism studies of various sugar-conjugated platinum complexes to develop new generation of platinum-based selective tumor targeting agents. Based on medicinal chemistry and pharmacological studies, in combine with structure-based molecular dynamics simulation and drug-protein co-crystal generation, this project will elucidate the drug transport mechanism through a systematic QSAR study, and as the final goal, aim to develop selective tumor targeting molecules for new generation platinum-based cancer drugs. The outcomes achieved from this project will provide scientific rationale and practical method of targeted therapy drug R&D with GLUT-mediated tumor targeting strategy.

自人类发现糖分子转运蛋白GLUT以来时隔四十年,我国科学家于2014和2015年首次成功解析了GLUT1和GLUT3的晶体结构。该成果对研究肿瘤高表达GLUT的“沃伯格效应”重新赋予了新活力和结构生物学基础。本课题以肿瘤特异性高表达葡萄糖转运通道GLUT作为创新药物研究与开发的生物靶点，通过聚焦GLUT1和GLUT3两个蛋白通道,设计与合成一系列含糖结构的水溶性金属铂配合物，探索“沃伯格效应”对提高金属铂类抗肿瘤药物的靶向性所起的作用。课题以药物化学为基础，结合GLUT高表达细胞的制备、基于蛋白结构的药物设计以及靶点蛋白与药物分子共结晶的解析等方法，在研究GLUT对底物选择性和药物传递构效关系的基础上，揭示GLUT对药物传输的分子机制，最终实现成功设计与筛选新一代铂类靶向抗肿瘤候选药物的目的。本项目的实施为基于肿瘤细胞的“沃伯格效应”开发新型靶向抗肿瘤药物提供科学依据。

【项目背景】.沃伯格效应揭示了肿瘤细胞通过高表达糖转运蛋白GLUT和依赖糖酵解获取能量的代谢特征，该项诺贝尔研究成果不仅奠定了PET肿瘤影像检查的基础也为药学研究提供了潜在的生物靶点。本项目通过设计与合成具有靶向GLUT蛋白通道功能的药物分子，研究其药物转运机制、开发新的药物筛选方法、发掘具有GLUT靶向性和抗肿瘤耐药特征的金属铂类先导抗癌药物。..【主要研究内容】.①肿瘤沃伯格效应靶向型金属铂类抗癌药物的设计、合成及构效关系研究；②GLUT药物分子转运机制及药物筛选方法的构建研究；③抗耐药型靶向抗肿瘤金属铂先导药物的发掘；④基于沃伯格效应有效提高肿瘤靶向性的药物传递新方法研究。..【重要结果】.（1）以环己二胺金属铂配合物为模板，经葡萄糖、半乳糖和甘露糖偶联策略成功制备合成了一系列新型铂类抗肿瘤化合物，获得了可被GLUT1主动识别和选择性吸收的高水溶性靶向抗癌先导药物。揭示了糖分子类型、配体立体化学与抗肿瘤药效和耐药性的构效关系，其中葡萄糖偶联药物与临床药物相比抗耐药系数提高五倍以上，具有进一步开发潜力和价值（硕士研究论文，Progress in Chemistry）。（2）通过设计新型单配位基糖偶联金属铂配合物，获得了具有高于临床药物五十倍的抗耐药型金属铂先导药物。体内药效大幅提升，毒副作用明显改善。揭示了药物分子通过GLUT1选择性吸收、蓄积以及逃逸谷胱甘肽降解的靶向抗癌机理（Bioorganic Chemistry）。（3）基于靶蛋白结构成功设计开发了GLUT1选择性荧光探针，为靶向抗癌药物的高效筛选和肿瘤精确诊断提供了新技术手段（Analytical Chemistry, Chem Comm, Analytica Chimica Acta）。..【科学意义】.临床抗肿瘤药物面临的重大科学难题是肿瘤选择性药效和肿瘤耐药。本项目以肿瘤沃伯格效应为药物靶向传递生物靶点，通过将铂类抗癌药物设计成肿瘤营养吸收通道GLUT的转运底物，不仅能够提升药物分子对肿瘤的选择性药效，还有效解决了肿瘤耐药性难题。研究成果为抗肿瘤创新药物设计和研发提供了新理念和新策略。