Lyn作为靶向治疗急性髓性白血病新靶点的多重评价与鉴定

In recent years, targeted tumor therapy has gradually developed and become the main direction of the antitumor drug discovery. However, there is still no targeted drugs for acute myeloid leukemia (AML) on the market so far. One important reason is that there is still no more critical and effective target for anti-AML therapy. Our previous research have found that the EGFR (undetectable on AML cells) targeted small molecule inhibitor SKLB1028 could promote the differentiation of AML cells by specifically inhibiting Lyn. And other EGFR targeted inhibitors, such as gefitinib and erlotinib that exhibits antineoplastic off-target effects in AML, have similar Lyn inhibit function, suggesting Lyn a potential target for the treatment of AML. Based on previous researh, this project intended to conduct research to clarify EGFR inhibitors targeting Lyn's mechanism of anti-AML activation, and simultaneously utilize Lyn selective small molecule inhibitor and/or siRNA to execute targeting intervention study on AML cell lines and clinical samples in a multi-level manner, so as to determine the feasibility of Lyn as a AML therapeutic target and clarify its critical roles in AML cell singling pathways. We expect this project can provide new target and direction for AML treatment and new drug development.

近些年，肿瘤靶向治疗已逐渐发展成熟，成为抗肿瘤药物研发的主要方向。但是，到目前为止还没有用于治疗急性髓性白血病（AML）的靶向药物上市，其主要原因之一就是人们还未发掘出更加关键和有效的抗AML治疗靶点。前期研究发现，申请人参与开发的靶向EGFR（AML细胞内不表达该蛋白）的小分子抑制剂SKLB1028能通过选择性抑制Lyn的活性而促进AML细胞分化，以及具有显著抗AML活性的EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼同样对Lyn具有选择性抑制活性，表明Lyn是治疗AML的潜在有效靶点。本项目基于前期基础，拟在深入开展EGFR抑制剂靶向Lyn的抗AML作用机制研究的同时，利用Lyn选择性小分子抑制剂或siRNA对AML细胞株和临床样本进行多层次靶向干预研究，最终确定Lyn作为AML治疗靶点的可行性，并阐明其在肿瘤细胞内调控的信号通路和主要功能，以期为AML的治疗和新药研发提供新的靶点和发展方向。

近些年，肿瘤靶向治疗已逐渐发展成熟，成为抗肿瘤药物研发的主要方向。但是，到目前为止还没有用于治疗急性髓性白血病（AML）的靶向药物上市，其主要原因之一就是人们还未发掘出更加关键和有效的抗AML治疗靶点。前期研究发现，申请人参与开发的靶向EGFR（AML细胞内不表达该蛋白）的小分子抑制剂SKLB1028能通过选择性抑制Lyn促进AML细胞分化，以及具有显著抗AML活性的EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼同样对Lyn具有选择性抑制活性，表明Lyn是治疗AML的潜在有效靶点。本项目基于前期基础,深入开展EGFR抑制剂抗AML的药效和作用机制研究，证明EGFR抑制剂厄洛替尼能够在体内有效抑制MV4-11细胞的活性，其主要作用机制为对FLT3和Lyn的双重抑制，进而有效抑制两种蛋白下游相关信号通路。而对于FLT3非依赖性的KG-1细胞主要通过抑制Lyn的活性产生抗AML活性，进一步研究发现Lyn在多种AML细胞中发挥关键调控作用，其能够作为FLT3的下游关键蛋白调控细胞增殖，因此，本研究表明Lyn是AML细胞存活的关键信号蛋白。另外，在本项目的支持下，还证明中药有效成分广藿香酮能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导结肠癌细胞HCT116发生自噬和凋亡，最终产生有效的抗肿瘤活性。因此，本课题通过多重试验有力证明了厄洛替尼产生抗AML活性主要源于对FLT3和Lyn的作用，并证明Lyn作为抗AML治疗靶点的巨大潜力，为抗AML治疗具有较高的临床指导意义，同时还证明广藿香酮是PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂，表明其在白血病、结肠癌等相关疾病的药物开发中作为先导化合物的潜力。