"多羟基化合物—硼酸络合酸"新型手性选择剂的原位合成及其在毛细管电泳分离手性药物中的应用研究

In our previous studies, it was found that chiral complex acids could be synthesized by in situ reaction of polyhydroxy compounds, like dialkyl D/L-tartrates, D-mannitol and D-sorbitol, with boric acid in solution. These polyhydroxy compounds all have cis-adjacent hydroxyl groups in their molecular structures. The chiral complex acids could be used as novel chiral selectors in CE for the enantioseparations of chiral drugs. The approaches of MS and NMR directly confirmed the ion-pair principle of chiral recognition mechanism in nonaqueous capillary electrophoresis (NACE). This work is to prepare a series of new chiral complex acids by in situ reaction of some other polyhydroxy compouds (such as D/L-glucose, D/L-tartaric acid, D-gluconic acid, etc.) with boric acid in solution. All of these polyhydroxy compounds not only have cis-adjacent hydroxyl groups, but also have obvious differences in other parts of their molecular structures. The new chiral complex acids will be applied in several CE modes for the chiral separation of various drugs. The influences of the molecular structures of polyhydroxy compounds and chiral drugs, and experimental conditions on the chiral separation performance will be exactly investigated. MS and NMR approaches will be applied in the study of chiral recognition mechanism in the enantioseparation system. And the established chiral separation methods will be combined with current CE on-line enrichment techniques for the highly efficient separation and highly sensitive detection of trace enantiomers in complex samples.

前期研究发现，D/L-酒石酸二烷基酯、D-甘露醇、D-山梨醇等含有顺-邻二羟基结构的多羟基化合物，可以和硼酸在溶液中生成手性络合酸，以其分别作为手性选择剂，在CE中能够分离多种手性药物，通过MS、NMR等波谱手段证实，非水毛细管电泳(NACE)中其手性识别机理主要为离子对作用。本项目是在前期研究基础上，通过分子结构中同样含有顺-邻二羟基，但其他部分又有较大差异的多羟基化合物（如：D/L-葡萄糖、D/L-酒石酸、D-葡萄糖酸等）与硼酸在溶液中反应，原位合成一系列结构各异的新生态手性络合酸，以其作为手性选择剂，采用各种CE模式对不同结构类型的手性药物进行分离，考察多羟基化合物分子结构、手性药物分子结构及各种实验条件对手性分离的影响，并用MS、NMR等波谱技术研究手性选择剂的手性识别机理；并将建立的手性分离体系与CE在线富集技术相结合，实现复杂样品体系中痕量手性药物对映体的高效分离和高灵敏检测。

手性药物的研究离不开手性分离，研制价格低廉、性能优良、便于推广普及的新型手性选择剂对于手性分离具有重要意义。本项目在前期研究基础上，主要利用L-山梨糖、D-(+)-葡萄糖酸δ-内酯、D-(+)-木糖、乳糖酸、双丙酮-D-甘露糖醇、D/L-酒石酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖等手性多羟基化合物，在溶液中与硼酸发生原位反应，合成了系列络合酸手性选择剂，分别考察了它们在非水毛细管电泳（NACE）、水相毛细管电泳（ACE）以及高效液相色谱（HPLC）中对氨基醇类药物等多种手性化合物的分离效果，优化了手性分离条件，并借助质谱（MS）、核磁共振波谱（NMR）、红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）等波谱技术确认了手性识别机理。选择手性分离效果较好的乳糖酸‒硼酸和双丙酮-D-甘露糖醇‒硼酸两种络合酸分别作为手性选择剂，建立了普萘洛尔片剂中普萘洛尔对映体以及氨溴特罗口服液中克仑特罗对映体的含量测定方法。另外，以双丙酮-D-甘露糖醇‒硼酸络合酸为手性选择剂，结合CE选择性阳离子电动进样和扫集技术，建立了NACE手性富集分离方法，实现了饮用水及猪肝样品中克仑特罗对映体的残留量分析。本项目研究是多羟基化合物–硼酸络合酸手性选择剂在CE和HPLC中应用的新进展，为多种手性药物的质量控制和其在生物样品中残留量的检测提供了有效方法。