新型雌激素受体共激活因子结合抑制剂(CBI)的设计、合成及生物活性研究

以直接阻止雌激素受体（ER）与共激活因子结合为目的，开展新型雌激素受体共激活因子结合抑制剂（CBI）研究。以雌激素受体配体结合区(LBD)上疏水性凹槽为靶点，从分子设计、合成及生物测试等多方位着手，希望能够快速、准确的发现一类新型的具有我国自己知识产权的CBI，可望用作乳腺癌治疗的非传统药物或前体药物。重点是设计合成系列新型小分子和双价配体CBI，即共激活因子LXXLL五肽片段类似物，和LXXLL片段竞争性地与LBD上的凹槽结合，以阻止共激活因子与ER的相互作用，使转录不能启动，从而抑制肿瘤细胞的生长，达到治疗乳腺癌的效果。探索这些新型配体作为有效共激活因子结合抑制剂的可行性，对其构效关系及与雌激素受体的相互作用机理进行研究。本项目的实施不仅将为乳腺癌治疗开辟了一条全新的途径，又可以完全避免目前传统的内分泌治疗临床面临的原、继发耐药等主要问题。