FBXL2介导TRAF6泛素化降解在声动效应（SE）防治关节假体炎性松动中的机制研究

Inflammatory prosthesis loosening caused by wear debris is a tough clinical challenge. Sonodynamic effect(SE) can inhibit such inflammation and loosening, but the exact mechanism is still unclear. As one kind of mechanical stress, SE regulates protein and gene expression through ERK1/2 signal pathway, and influences cell’s physiological process. It is known that FBXL2 is the potential target of ERK1/2 signal pathway, and it can mediate the ubiquitination of TRAF6, which plays an important role in inflammation progress. Now we have owned SE instruments with independent intellectual property, successfully created inflammatory model in vitro and in vivo, and discovered FBXL2 can also expressed in monocyte/macrophage cell line, indicating FBXL2-TRAF6 path participates prosthesis loosening mediated by macrophage. This study intends to study the role of the FBXL2-TRAF6 in aseptic inflammatory loosening, and determine whether SE prevents inflammation through this path. The findings can help demonstrate FBXL2-TRAF6 path regulates aseptic inflammation, and discover the internal mechanisms among FBXL2-TRAF6, SE and inflammatory microenvironment. This project will provide new ideas and offer theoretical support for clinical practice.

关节假体无菌性炎性松动是临床一大难题，而超声声动效应（SE）能抑制该炎症，但机制尚未阐明。SE通过机械应力ERK1/2信号通路调控蛋白基因表达，连接酶亚单位FBXL2就是该通路的潜在目标蛋白。FBXL2介导TRAF6泛素化降解，而TRAF6则在炎症级联放大过程中起重要作用。我们已拥有自主产权的SE仪器设备,建立了体内外磨损微粒诱导炎症模型，并发现FBXL2也在单核/巨噬细胞表达，提示FBXL2介导的TRAF6泛素化降解参与巨噬细胞反应为主的假体无菌性炎性松动过程。本课题旨在研究FBXL2介导TRAF6泛素化降解受阻在假体无菌性炎性松动进展过程的作用，以及SE通过促进该过程阻止炎症，阐明FBXL2-TRAF6复合体参与调控无菌性炎性松动，揭示FBXL2-TRAF6在SE和磨损微粒诱导炎症之间的调控作用和调节机制。本研究将为临床合理应用SE提供基础理论支持,具有重要的科学意义和临床应用价值。

关节假体无菌性松动是临床的一个难题，而超声声动效应（SE）能抑制该炎症，但具体机制尚未阐明。在本项目期间，我们围绕低强度脉冲超声应用和假体松动两个要点，主要研究内容包括:1、体外细胞聚乙烯微粒诱导巨噬细胞炎症模型以及相关实验。2、超声干预体外巨噬细胞炎症模型相关实验，以及通过RNA干扰技术和转基因技术完成相关实验。3、动物假体松动模型构建以及相关实验。4、深入研究抑制炎症作用对于假体松动的影响。5、扩大探索低强度脉冲超声在促进骨生长方面的作用。通过我们的研究，主要取得了下述成果:1、成功构建体外磨损碎屑诱导巨噬细胞炎症模型，确认FBXL2-TRAF6泛素化过程参与无菌性炎症过程。2、通过LIPUS作用于上述炎症模型，明确其抑制炎症效应的作用。3、通过基因静默和转染技术，证实FBXL2、TRAF6参与LIPUS防治假体松动的过程。3、成功构建体内碎屑诱导假体松动模型,并证实低强度脉冲超声的作用可以通过超声微泡强化。4、明确磨损碎屑作用于大鼠成骨细胞通过MAKP通路起作用，并证实抗炎药物（Sophocarpine）可以阻止该反应。5、明确低强度脉冲超声可以促进成骨，促进兔股骨头坏死病灶的修复。6、通过文献回顾，进一步分析假体松动的各个因素，深入探讨假体松动的具体机制。本研究的成果提示在微粒诱导的假体周围无菌性炎症微环境中，FBXL2介导TRAF6泛素化降解受阻在假体周围炎症进程中起到重要作用，低强度脉冲超声促进FBXL2表达，增强FBXL2介导TRAF6泛素化降解作用，抑制TRAF6的炎症信号通路，减少炎症的级联扩大效应，维持局部稳态。本研究深入探讨了低强度脉冲超声防治假体无菌性炎症微环境的作用和机制，可以为临床合理运用该技术提供基础理论支持。