IL-27在银屑病中调节IL-17A-REG3A轴的作用机制研究

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease. The pathogenesis of psoriasis still remains unclear. Our previous research revealed that the expression of IL-27 and its receptor was dramatically lower in the serum and lesional skin of psoriasis patients compared to healthy controls, and the epidermal hyperplasia and inflammation induced by imiquimod were decreased with reduced number of γδT cells and decreased production of IL-17A and RegIIIγ (a mouse homolog of human REG3A) in lesional skin after subcutaneous injection of IL-27. So we hypothesize that IL-27 could downregulate IL-17A-REG3A axis via regulating the properties of γδT cells. Thus, we use the mechanism how IL-27 regulates γδT cells as the focus of the study. We plan on investigating the mechanism how IL-27 affects γδT cells and REG3A through in vitro and in vivo experiments, including RNA-seq, proteomics, imiquimod and IL-23 induced psoriasis mouse model as well as Il-27r deficient mice. Our results will also uncover the mechanism how IL-27 downregulates the immune response of IL-17A-REG3A axis and provide a probable novel management of psoriasis by targeting IL-27.

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，目前发病机制尚不完全明确。我们的前期研究发现IL-27及其受体在中重度银屑病患者外周血及皮损中的表达显著降低，通过动物模型证实IL-27能显著改善小鼠银屑病样皮损，降低皮损处γδT细胞数量和IL-17A等促炎因子及抗菌蛋白RegIIIγ（REG3A小鼠同源蛋白）的表达，因此我们推测IL-27下调IL-17A-REG3A轴可能是通过调节γδT细胞功能实现的。本研究将在已有研究基础上，以IL-27对银屑病发病过程中的关键炎症细胞γδT细胞的调节功能作为研究切入点，通过体外细胞实验，RNA-seq及蛋白质组学分析，咪喹莫特及IL-23诱导的银屑病小鼠模型以及Il-27r-/-小鼠模型，深入探索IL-27对银屑病γδT细胞及角质形成细胞REG3A表达的调节功能，探究IL-27调节IL-17A-REG3A轴免疫应答在银屑病发病中的作用机制，为临床上靶向治疗提供理论依据。

银屑病是一种慢性、炎症性皮肤病。近年来研究发现银屑病是由IL-23/IL-17轴介导的疾病， IL-27与IL-23同属于IL-12家族细胞因子，但其在银屑病发病机制中的作用尚存在争议。在本研究中，我们发现IL-27A及IL-27RA的表达量在银屑病患者皮损处较正常皮肤中升高。在小鼠中，IL-27能显著抑制TCR激动剂诱导的皮肤引流淋巴结中γδT细胞中IL-17A的表达，并且Il27ra KO小鼠在使用低剂量咪喹莫特（30mg）处理后较野生型小鼠表现出更严重的皮肤炎症，并伴随皮损中真皮γδT细胞数量增加、皮损中Il17a、Il22、Reg3g等表达增加以及皮肤引流淋巴结中γδT细胞IL-17A和IL-22的表达增加。这些结果表明在炎症程度较低的情况下，IL-27信号通路在银屑病中主要发挥抑制炎症的作用。此外，γδTCR或IL-17抗体处理均能减轻Il27ra KO小鼠加重的皮肤炎症以及皮损中Reg3g的表达，表明IL-27信号通路在低剂量咪喹莫特处理产生的皮肤炎症中是通过抑制γδT细胞/IL-17A/RegIIIγ轴从而抑制炎症。然而有趣的是，我们发现在使用正常剂量的咪喹莫特（62.5mg）处理后，Il27ra KO小鼠的皮肤炎症较野生型小鼠显著减轻，并且皮损中中性粒细胞的浸润显著减少。为了进一步探究Il27ra KO小鼠在不同剂量咪喹莫特处理后表现不一致的原因，我们分离了不同剂量咪喹莫特处理的野生型小鼠的表皮与真皮，并发现在低剂量咪喹莫特处理时小鼠真皮Il27ra的表达量显著高于表皮，而在正常剂量咪喹莫特处理时则显著低于表皮，表明在炎症严重程度不同时，IL-27可能通过作用于不同的细胞发挥不同的功能。为了探究Il27ra KO小鼠在正常咪喹莫特剂量处理后中性粒细胞较野生型小鼠减少的原因，我们使用IL-27刺激人原代角质形成细胞，并发现IL-27能通过STAT1信号通路显著提升银屑病炎症因子诱导的中性粒细胞趋化因子CXCL1和CXCL2的表达。综上所述，我们的结果提示IL-27在银屑病的不同阶段可能发挥不同作用，并为临床上靶向IL-27治疗银屑病提供了理论基础。