基于QM/MM方法对中药提取物中的DXR抑制剂的优化

1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase(DXR), has emerged as an attractive target for the screening of novel antibiotic agents. The phosphoric acid or phosphate compounds have presented good inhibitory action on DXR at the molecular level, but due to their high hydrophilicity, their inhibitory effect on cell level and in vivo is not ideal. Therefore, it is one of the hot fields in the study of DXR inhibitors to obtain non-phosphate DXR inhibitors with high activity at the molecular level.. The final goal of this proposal is to obtain non-phosphate DXR inhibitors with strong inhibition by mean of combining the calculation and experiment: Based on the state-of-the-art QM/MM method, and surrounding the non-phosphate DXR inhibitors with weak inhibition (mainly for Chinese traditional medicine extracts) on DXR, launch the in-depth research of molecular mechanism to guide the structure optimization of the non-phosphate inhibitors, and thus gain a number of potential non-phosphate inhibitors with strong inhibitory effect on DXR, and finally verified through biological activity test.

1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR),是新近被证实的具有筛选新型抗生素的潜在靶点。尽管磷酸类或者磷酸盐类化合物在分子水平上对DXR具有较好的抑制作用，但由于它们较高的亲水性，其在细胞水平和体内实验上的抑制作用并不理想。因此，如何在分子水平上获得具有较高活性的非磷酸类DXR抑制剂是当前DXR抑制剂研究的热点领域之一。.本项目旨在通过计算与实验相结合的方式获得具有强抑制作用的非磷酸类DXR抑制剂：基于当前最为前言的QM/MM计算方法，围绕着对DXR酶具有弱抑制作用的非磷酸类抑制剂(主要为中药提取物)，开展深入的分子机制研究以指导非磷酸类抑制剂的结构优化，从而获得一批潜在的具有强抑制作用的非磷酸类DXR抑制剂，并最终通过生物活性实验加以验证。

项目背景：DXR作为MEP途径上的关键酶为抗生素、抗疟疾药物以及除草剂的研究提供了新的药物靶点。传统的基于底物、中间体或者产物类似物而设计得到的DXR抑制剂几乎都是磷酸类或者磷酸盐类化合物。尽管磷酸类或者磷酸盐类化合物在分子水平上对DXR具有较好的抑制作用，但由于它们较高的亲水性，其在细胞水平和体内实验上的抑制作用并不理想。因此，如何获得在分子水平上具有较高活性的非磷酸类DXR抑制剂是当前DXR抑制剂研究的热点领域之一.研究内容：基于当前最为前言的QM/MM计算模拟方法，围绕着对DXR酶具有弱抑制作用的非磷酸类抑制剂，开展深入的分子机制研究以获得一些前瞻性的结论，从而为优化中药提取物中的非磷酸类抑制剂带来开拓性的思维，并在此基础上获得一批潜在的具有强抑制作用的非磷酸类DXR抑制剂，最后对这些潜在的抑制剂进行有机合成，并进行DXR酶抑制活性测试以最终获得具有强抑制作用的非磷酸类DXR抑制剂。、.重要结果、关键数据：(a) 通过多尺度计算模拟方法揭示出非磷酸类DXR抑制剂抑制DXR酶的分子机制。(b) 基于分子机制进行非磷酸类DXR抑制剂的优化改造和生物验证，获得对DXR酶具有较强抑制作用的非磷酸类DXR抑制剂。目前已经获得七个对DXR酶具有抑制作用的非磷酸类抑制剂,其中有两个黄酮类非磷酸类抑制剂对DXR酶展现较强的抑制作用，对DXR酶的抑制率分别达到Ki = 147nm和255nm。.科学意义：“传统中药”与“前沿计算科学”的结合。尽管中药提取物中的天然产物成分对许多靶标都有抑制作用，但是它们的抑制活性却往往比较弱，而计算模拟技术的发展为解决中药提取物抑制活性较弱的劣势提供了解决契机。利用前沿的计算模拟技术能够对酶靶标-中药提取物复合物进行高精度的模拟，并根据模拟结果可以指导中药提取物结构的优化，从而获得抑制作用增强的改良版中药提取物。本项目在研究过程中拟计划一方面利用中药提取物的非磷酸化结构优势，另一方面利用前沿的计算模拟技术对中药提取物进行结构优化，通过“传统中药”与“前沿计算科学”的结合，获得对DXR酶具有强抑制作用的非磷酸化DXR抑制剂。很明显地，“传统中药”与“前沿计算科学”的结合不仅在方法上具有高度的前瞻性，而且还为中药的现代化发展提供了一个可借鉴的思路。