自由基促进的选择性脱氢交叉偶联构建C-C/Si键

The cross dehydrogenative coupling (CDC) is one of the most atom-economic and green synthetic strategies. Transition-metal-catalyzed or promoted CDC by selective sp2C-H bond functionalization has been extensively explored and achieved many successes in the past decades. However, selective sp3C-H bond functionalization which is more valuable still remains a great challenge. Several biological and synthetic organic examples indicate that free-radical chemistry might be a good choice for this issue. In this project, we would continue the studies on C-C/Si bond formation by CDC via free-radical-promoted selective sp3C-H/Si-H bond functionalization. The main contents of this project are: 1) Free-radical initiated C-C bond formation by CDC via selective sp3C-H bond functionalization. 2) Free-radical initiated C-Si bond formation by CDC via selective Si-H bond functionalization. 3) The chemoselectivities in the C-C/Si bond formation by free-radical promoted CDC. 4) A series of mechanistic studies will be carried out to investigate the mechanism for these free-radical initiated CDC reactions by Kinetic Isotope Effect (KIE), Radical Clock experiments, spin trapping technology via ESR. The targets are developing a number of efficient synthetic strategies for C-C/Si bond formation by free-radical promoted CDC, understanding the chemoselectivities and the mechanisms for these reactions, and figuring out some valuable rules and concepts in this field.

脱氢交叉偶联是最原子经济，最绿色的合成策略之一。过渡金属促进的脱氢偶联在sp2C-H键的选择性官能团化方面取得了长足的进展。但sp3C-H键的选择性官能团化，依然面临着巨大的挑战。生物体系及合成化学中早期的几个例子似乎暗示着，自由基化学策略也许是sp3C-H键选择性官能团化的有效选择。本项目拟开展自由基促进的sp3C-H/Si-H键选择性官能团化，构建C-C/Si键的研究。主要内容为：1）自由基促进的选择性脱氢偶联构建C-C键；2）自由基促进的选择性脱氢偶联构建C-Si键；3）自由基促进的脱氢交叉偶联构建C-C/Si键的化学选择性；4）运用氘代同位素效应、自由基钟实验以及自旋捕截技术、电子顺磁共振研究这些自由基反应的机理细节。旨在发展一系列自由基促进的sp3C-H/Si-H键选择性官能团化，构建C-C/Si键的高效合成方法，并初步掌握这些自由基反应的化学选择性规律和作用机理。

四年来，在该基金的支持下，我们发展了一系列自由基促进的绿色高效的C-C/C-Si键构建方法，通过高度选择性的C-H/Si-H键官能团化策略，一步直接构筑多种类型的生物活性分子/药物；并运用自旋捕截(Spin Trapping)技术，通过电子顺磁共振(EPR)研究这些自由基反应的作用机理。主要包括以下四方面内容：.(I) 通过杂原子定位稳定SOMO，实现了多种类型分子中饱和sp3C-H键的精准官能团化。通过调控自由基引发体系，运用杂原子中的孤对电子稳定与之相连的SOMO轨道，顺利实现了一系列分子如醇、酮、腈、酯、氯代烷烃等中饱和C-H键的区域专一性官能团化，进而发生自由基耦合反应，完成了多种药物及生物活性分子的绿色高效合成。.(II) 实现了多氟代醇与异腈及杂环化合物的自由基脱氢C-C偶联，从而简洁高效地引入氟原子。我们通过两步自由基氢提取策略，实现了多氟代醇，包括三氟乙醇(TFE)，六氟异丙醇等α-OH-C(sp3)-H键的选择性官能团化，高区域选择性地构建多种C-C键。在引进F原子的同时，OH的顺利保留为进一步的官能团转化提供了更多的可能。.(III) 通过自由基活化分子氧策略，发展了一系列氧气促进的自由基C-C键构建以及官能团化新方法。其中，值得指出的是，首次实现了氧气氧化脂肪硼酸产生相应的烷基自由基的绿色方法. 我们研究发现，无需任何添加剂和催化剂，烷基硼酸在1atm氧气作用下，便可产生相应的烷基自由基，进而与喹啉、醌、香豆素等发生自由基偶联反应，绿色高效地构建天然药源分子及其衍生物。.(IV) 通过精细调控自由基中间体的极性，实现了几种高度有序的分子间多组分自由基串联反应，从而一步高效率地构建高附加值药物中间体。.总之，在该基金执行的四年里，我们通过研究一系列自由基促进的C-H/Si-H选择性官能团化反应及其机理，发展了大量高效合成药物/生物活性分子的自由基新策略。