揭示微环境中趋化因子Decoy受体的功能性基因多态对乳腺癌转移潜能的影响

乳腺癌患者死亡的主要原因是肿瘤转移复发。根据"种子－土壤"理论，宿主和肿瘤因素都是转移发生的重要条件。先前的研究多着眼于肿瘤本身，很少涉及机体微环境。趋化因子及其受体是微环境的重要组成部分，参与乳腺癌转移；趋化因子翻译后调节可通过趋化因子诱骗受体（CDR）来实施。CDR特异性结合趋化因子，内吞并降解之，但不引起细胞信号转导。目前三个公认的CDR为DARC、D6和CCX-CKR，它们在乳腺组织、红/白细胞、血管内皮和淋巴管上皮细胞等转移道路上广泛表达，是机体遏制肿瘤转移的屏障。我们假设CDRs有功能性基因多态，引起个体间CDR表达/功能的差异，会导致不同患者具有不同转移风险。本课题将通过分析CDR功能性基因多态对乳腺癌转移潜能的影响，揭示这些多态影响CDR分子表达/功能异常的作用机制，明确功能性多态预测乳腺癌转移复发的价值，最终为临床上遴选乳腺癌转移复发高危患者和采取个体化治疗措施提供依据。

本研究以“趋化因子诱骗受体（CDR）基因多态与乳腺癌转移潜能相关”作为研究假设并开展相关研究。首次，我们从分子流行病角度研究DARC和CCBP2基因多态与乳腺癌淋巴结转移潜能的相关性。我们选取了DARC、CCBP2（编码D6）等基因上12个SNP，在785例区域淋巴结阴性和678例阳性患者中行关联分析，发现DARC-rs12075和CCBP2-rs2228468与淋巴结转移显著相关（HR分别为0.54 [95%CI 0.37-0.79]和0.78[95%CI 0.62-0.98]）。其次，我们分析如上多态引起的功能改变。我们分别构建了DARC-rs12075 (G42D)与CCBP2-rs2228468 (S373Y)的野生型和变异型表达质粒，体外体内研究均显示多态对DARC/D6基因的表达无明显影响，但显著改变其编码蛋白清除趋化因子的能力。人体血标本中，DARC-42GD型红细胞体外清除细胞上清液中趋化因子的能力均显著高于DARC-42GG型红细胞。最后，我们研究这两个多态预测乳腺癌淋巴结转移的价值。我们检测了463例可手术乳腺肿瘤内DARC/D6表达、宿主基因分型数据和随访信息，多因素分析结果显示，除传统临床病理指标外，DARC/D6的联合表达（HR=0.46，95%CI 0.27-0.80）与其基因型（HR=0.56，95%CI 0.37-0.85）都是独立预后因素。经典指标进一步纳入CDR分型信息能提高预测准确性（ROC的AUC比较，P=0.02）。本项目研究期限内发表标注本基金资助（81001169）的SCI收录论文20篇，其中论著（第一作者或通讯作者）15篇，发表于PLoS Genet，Cancer Res，JCEM，PLoS One等知名期刊上；另发表评论性文章5篇。本课题直接或间接培养研究生6人，其中3人毕业，3人在读。成果获得2011上海市科技进步一等奖和教育部科技进步奖二等奖。