稀有3-氨基脱氧糖糖苷键的构造及在复杂天然产物合成中的应用

Heptadecaglycoside antibiotics Saccharomicin A and B possess broad-spectrum activity against a range of pathogens, especially effective against various multidrug-resistant bacteria. however, the further activity investigation and application were restricted by their limited natural source and huge synthetic challenges including difficulties in construction of the complex 3-aminosugars and the glycosidic bonds particularly aminosugar glycosidic bonds. Supported by NSFC-Youth Foundation (2015), we have developed a diversified stereoselective synthetic strategy to 3-aminosugars with high efficiency. Based on these studies, in this proposal, we are going to further discover the glycosylation reactions of these 3-aminosugars by systematically and thoroughly investigation of the steric effect, electron effect, hydrogen-bonding effect, conformational effect and anomeric isomerization effect etc. Particularly, we aim to solve the challenge of beta-glycosylation of Saccharosamine type aminosugars. Moreover, these methods are going to applied to the latent-active synthesis of the key nonasaccharide fragment of saccharomicins and construction of a library of digitoxin aminosugar analogues.

天然十七糖Saccharomicin A 和B具有广谱的抗菌活性尤其是抗多药耐药菌活性，但含量稀少，合成也面临着巨大的挑战：所含3-氨基糖的结构复杂以及各种糖苷键尤其是3-氨基糖糖苷键的构建困难，控制3-氨基糖糖苷化立体选择性的因素较复杂，因而进一步的活性研究及合成报道均较少。在2015年青年基金的支持下，我们已经发展了一种多样性高效合成天然3-氨基糖单糖及其类似物的策略，在此基础上，我们希望通过深入的研究立体效应、电子效应、氢键效应、构象效应及端基异构效应等因素，探索立体选择性构建3-氨基糖糖苷键的方法，尤其是解决Saccharomicin类3-氨基糖beta-糖基化这一难题。进一步的这些方法也将应用于基于latent-active策略的saccharomicins关键九糖结构的构建以及强心苷digitoxin氨基糖类似物库的合成和构建。

天然产物和药物中的3-氨基-2,3,6-三脱氧吡喃糖（简称3-氨基糖）均以特定的构型与苷元连接，并对母体分子的生物活性起关键作用。在本基金的支持下，项目组成员按照研究计划，围绕稀有3-氨基糖的糖苷键立体选择性构建展开工作：完善了3-氨基糖单糖的合成，尤其是解决了前期工作中3,5-顺式-3-氨基糖单糖合成时的差向异构化问题，成功获取了多种天然的3,5-顺式-3-氨基糖；探索了3-氨基糖的立体选择性糖苷化方法，首次提出了氢键辅助的外源性亲核试剂效应，应用该效应，成功解决了3-5-反式3-氨基糖的β-O-糖苷化难题；应用IPRm糖苷化反应，实现了3-5-反式3-氨基糖的α-O-糖苷化；应用氨基糖烯糖为供体，高效构建了3,5-顺式3-氨基糖的α/β-O-糖苷键和β-C-糖苷键；同时受Kukhtin-Ramirez反应启发，开发了一种温和的氨基磺酸酯脱保护新方法。以上述工作为基础，获取了包括十七糖抗生素Saccharomicin（赛克洛霉素）关键片段在内的多个3-氨基糖天然天然产物片段，对多个天然产物和药物进行了立体选择性的3-氨基糖修饰。上述工作为进一步解决十七糖抗生素赛克洛霉素A的全合成及结构简化和修饰奠定了坚实的基础。.在本基金的支持下，项目负责人以第一和共同通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc. 等期刊上发表文章5篇，项目组共发表研究文章13篇。多篇文章正在投稿、整理和撰写中。项目负责人参加了12次国内外学术会议，并做6次学术会议邀请和分会场报告。共培养4名研究生获得硕士学位。