UBTD1调控p53蛋白表达的机制及功能

至今尚无UBTD1基因功能与机制的研究报道，我们前期工作发现p53的下游靶蛋白 UBTD1可诱导细胞衰老、与胃癌发生相关、并可调控p53蛋白的表达。这是新的p53蛋白表达自我调控通路，本项目拟在前期工作成果的基础上，采用多种细胞、分子生物学技术进一步深入研究UBTD1调控p53蛋白表达的分子机制，阐明调控通路与网络，同时采用细胞学结合体内标本检测研究这一通路在p53生物学功能中所发挥的作用及与多种肿瘤发生发展的相关性。本项目的完成不仅有助于对UBTD1基因的功能与机制、p53蛋白的表达调控机制与功能、肿瘤发生机制的深入了解，还可能为临床提供有用的标记分子，为肿瘤治疗研究提供新靶点、新途径。

至今尚无UBTD1 基因功能与机制的研究报道，我们前期工作发现p53 的下游靶蛋白 UBTD1 可诱导细胞衰老、与胃癌发生相关、并可调控p53 蛋白的表达。这是新的p53 蛋白表达自我调控通路，本项目拟在前期工作成果的基础上，采用多种细胞、分子生物学技术进一步深入研究UBTD1 调控p53 蛋白表达的分子机制，阐明调控通路与网络，同时采用细胞学结合体内标本检测研究这一通路在p53 生物学功能中所发挥的作用及与多种肿瘤发生发展的相关性。本项目的完成不仅有助于对UBTD1 基因的功能与机制、p53 蛋白的表达调控机制与功能、肿瘤发生机制的深入了解，还可能为临床提供有用的标记分子，为肿瘤治疗研究提供新靶点、新途径。本研究我们发现：UBTD1是p53新的下游靶基因，是诱导细胞衰老作用的新的肿瘤抑制基因。UBTD1表达增加可诱导肿瘤细胞衰老，以及暴露于DNA损伤药物诱导早衰。过表达UBTD1可促进人类成纤维细胞衰老及降低肿瘤细胞恶性表型。UBTD1下在胃癌、结直肠癌组织中低表达，其低表达提示预后差。多因素分析显示，UBTD1表达是胃癌患者的独立预后因素。此外，UBTD1增加p53蛋白的稳定性，促进MDM2蛋白的降解。重要的是，UBTD1与P53基因相互依存调节肿瘤细胞衰老和增殖。因此，我们的数据表明， p53 与UBTD1之间存在正反馈。P53蛋白可以正性调节UBTD1基因转录，而UBTD1可以通过泛素化促进MDM2蛋白降低，进而影响p53在细胞衰老和肿瘤发生过程中的功能。