应激相关基因HSP70和TNF-а在代谢综合征发病中的作用及交互作用机制

代谢综合征（MS）是多基因遗传和多重环境因素共同决定的复杂疾病，其病因及发病机制尚未阐明。虽研究提示，种族、遗传是其发病的高危遗传因素，心理应激是其主要的环境危险因素。但基因间的相互作用、遗传环境因素的交互作用及其机制往往被忽视，而此正是我们关注的焦点。HSP70基因家族和TNF-a 基因是主要的心理应激基因，它们相邻定位于6p21.3区，存在基因连锁或交互作用。因此，我们拟从遗传和环境角度，以宁夏回汉人群为研究对象，采用病例对照研究方法，探讨不同人群及应激水平下HSP70和TNF-а基因多态性及蛋白表达与MS的关联，旨在探寻HSP70和TNF-а基因在MS发病中的作用，心理应激和MS共同的危险因素和监测指标，HSP70和TNF-а基因、心理应激交互作用对MS易感性及转归的影响，以期揭示应激相关基因、心理应激在MS发生发展中的分子机制及交互作用机制，为高危人群筛查及临床基因治疗提供新依据。

代谢综合征（MS）发病涉及多基因和多因素何为靶点、基因-基因、基因-环境交互作用的可能。HSP70基因家族和TNF-a基因是主要心理应激基因，二者可能存在基因连锁或交互作用；它们在MS发病中发挥作用、基因间及基因环境（心理应激）交互作用？分子及交互作用机制？在前期研究基础上，采用大样本病例对照研究，开展血清HSP70和TNF-а及心理应激与MS关系、HSP70和TNF-а基因多态性与MS关联、HSP70和TNF-а基因交互及与心理应激交互作用与MS关联三方面研究，阐明在MS发生发展中作用及分子机制、基因单位点多态性及基因间、基因应激交互作用对MS易感性影响及机制。主要结果如下：对622个MS病例和600个健康对照进行心理应激、HSP70和TNF-α基因6个位点多态性及血清蛋白表达等检测及分析。MS患者血清HSP70和TNF-α水平明显高于对照（P＜0.05或0.01）；回族HSP70高于汉族而TNF-α显著低于汉族（均P<0.01）；随MS组份数目增加，二者先降低后升高。HSP70和TNF-α高表达主效应发病风险分别为低表达的9.11倍和7.23倍，交互效应发病风险明显降低（OR＜1），交互作用为拮抗，二者分别为保护和致病因素。MS患者心理应激水平明显高于对照（P＜0.01），重和中度应激者患病风险为轻度的3.126和2.331倍。随应激水平增高，血清HSP70与TNF-α均先上升后下降（均P＜0.01），应激与HSP70呈负相关而与TNF-α呈正相关（均P<0.01），控制应激后，二者无关联，是应激重要生物标志物。.HSP70和TNF-α基因是MS易感基因（均P＜0.05或0.01），其中-308位点G/A和G/A+A/A基因型及A等位基因可使患病风险增高2倍；汉族+2437位点C/C基因型频率明显高于回族；回汉民族在基因和分子遗传上可能存在差异。HSP70基因相关位点间及与TNF-α基因-308位点构成的单倍型及基因型间交互作用分析显示，存在连锁和/或交互作用，可使MS发病风险增加，其中+190、+2437、+1267与-308位点组成的4因子模型发病风险最高。不同应激水平组间HSP70与TNF-α基因相关位点基因型频率分布及不同基因型间应激水平均存在差异（均P＜0.05），可能为应激易感基因；HSP70-1基因-110位点可能与应激交互作用共同影响MS发病。