具有精确可调的LCST转变的全生物降解温敏性聚合物

There is a high demand to develop dually functional polymners that combine both thermosensitivity (LCST transition) and biodegradability. In this project,we will design a new class of thermosensitive polymers that are composed of degradable ester or carbonate backbone and temperature-responsive oligo-ethylene glycol pendant chains. These functional polymers have combined multiple intriguing properties in a body, such as well-defined and reversible thermosensitivity, controlled biodegradation, as well as the nontoxicity and anti-immunogenieity properties. By control of side chain length and chemical composition, fine control of LCST is realized around body temperature. The polymers reported in this project may represent a completely new type of thermosensitive polymers that are expected to have very promising applications in biomedical fields, especially for those in vivo applications.

将温度敏感特性和生物降解性能相结合，以获得具有双功能性的新一代的生物医用材料，在生物医药领域有着迫切需求。本项目将设计并合成一类主链为可水解的酯键或碳酸酯键结构，侧链为温度敏感的低聚乙二醇链段的温敏性聚合物，从而在同一分子链上集合了诸多特性和性能优势，比如可生物降解性、温度敏感性、以及聚乙二醇所特有的免疫原性等。通过对共聚物侧链长度和共聚组成的调控，实现对其LCST转变温度的精确调控，为生物、医学等相关领域提供一类全新的，特别是在体内植入领域有潜在用途的温敏性可生物降解聚合物。

首先，本项目设计并合成了一系列具有不同侧链长度和组成的甲氧基低聚乙二醇缩水甘油醚和丁二酸酐的交替开环共聚物，研究了共聚物的聚合行为、LCST行为、降解行为和细胞毒性等。研究发现，共聚物的LCST值受侧链长度和共聚组成影响明显，通过投料比可实现对共聚物LCST温度的精确调控，共聚物的降解主要从链的末端进行并且具有碱催化的特性，共聚物和降解产物都不具有明显的细胞毒性。其次，合成了侧基种类或嵌段长度不同的一系列聚乙二醇-聚多肽共聚物，包括聚乙二醇-聚丙氨酸（mPEG-PA）、聚乙二醇-聚缬氨酸（mPEG-PA）、聚乙二醇-聚亮氨酸（mPEG-PL）共聚物。三种共聚物中的多肽链段均以β-折叠结构为主，在水溶液中能够自组装成棒状胶束，然而mPEG-PA和 mPEG-PV的棒状结构规整，可形成良好的溶胶溶液，并随温度升高发生明显的溶胶-凝胶转变，而mPEG-PL共聚物的棒状结构规整性较差，水溶性较差，不显示明显的温度响应功能。mPEG-PV共聚物形成凝胶主要与PEG链段的脱水作用相关，而mPEG-PA共聚物形成凝胶则是PEG脱水作用与多肽链段二级结构转变共同作用的结果。随着PV嵌段长度的增加，mPEG-PV自组装结构由规整的短棒状、长棒状向不规整的纤维状结构转变，使得凝胶转变温度出现先下降后增加的趋势。第三，合成了一系列共聚组成不同的聚乙二醇-聚（丙氨酸-缬氨酸）mPEG-PAV两嵌段共聚物和嵌段次序不同的聚乙二醇-聚丙氨酸-聚缬氨酸（mPEG-PA-PV）和聚乙二醇--聚缬氨酸-聚丙氨酸（mPEG-PV-PA）三嵌段共聚物。以缬氨酸为主要组分的mPEG-PAV共聚物主要以β-折叠二级结构为主，其棒状自组装结构规整，其水溶液显示良好的溶胶-凝胶温度响应特性；而以丙氨酸为主的共聚物水溶液升高温度时未能形成稳固凝胶。共聚不同侧基的氨基酸能够削弱自组装结构中β-折叠的氢键强度，有利于获得可逆性良好的水凝胶。而嵌段次序的不同也会显著影响共聚物自组装结构的形态、规整性以及温度响应行为。最后，合成了含有阳离子的聚乙二醇-聚赖氨酸-聚缬氨酸三嵌段共聚物。共聚物的二级结构以β-折叠结构为主，在水溶液中形成球状形态的聚集态结构，其尺寸随体系pH的增大而增大。共聚物水溶液的溶胶-凝胶转变行为具有pH、温度双响应特征。