核受体法呢醇X受体(FXR)在人肝细胞癌发生机制的研究

法呢醇X受体(FXR)是一种多功能的代谢性核受体，主要在肝脏参与胆酸代谢的调节。项目组在《Science》（2006）报道小鼠肝再生需要依赖FXR胆酸信号的激活，还在《Cancer Research》（2007）最早报道FXR基因缺失小鼠会自发生成肝细胞癌（HCC)，并进一步观察到人HCC组织中FXR蛋白的表达显著下降，同时还发现肝脏炎性反应过程中，FXR和NF-κB的作用互相拮抗《Hepatology》（2008），提示FXR作为桥梁，将肝脏代谢紊乱与HCC发生联系在一起。项目拟观察FXR的不同表达水平对HCC细胞增殖的影响；FXR的激活是否抑制荷瘤裸鼠HCC的生长；分析人HCC组织中FXR基因和蛋白功能的改变，检测增殖相关指标和促炎因子基因的表达，验证FXR功能缺失是否通过加剧炎症反应，诱导细胞增殖的失调来促进人HCC的发生和发展，为探讨HCC发生发展的分子机制另辟新思路。

法呢醇X受体(The farnesoid X receptor , FXR)是一种多功能的代谢性核受体，在肝脏通过维持各种正常代谢的平衡而扮演了肝细胞保护者的角色。项目组在《Cancer Research》（2007）最早报道FXR基因缺失小鼠会自发生成肝细胞癌（HCC)。但FXR在人类原发性肝细胞肝癌（HCC）发生过程中的作用机制还不明确。本项目收集了110例HCC病人的肝脏标本（包括癌组织，癌旁组织和远癌组织）和临床病理资料，以及28例肝脏血管瘤病人的肝脏标本（取正常肝脏组织作为对照）。对HCC病人中FXR mRNA和FXR蛋白质以及FXR的下游靶基因核受体小异二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）mRNA和蛋白质的表达进行了检测。应用统计学软件分析了FXR mRNA 表达水平和临床病理特征的关系，并分析了FXR mRNA 表达水平和SHPmRNA表达水平的关系。 同时利用慢病毒载体在人肝癌细胞株中诱导FXR过表达，研究FXR表达上调对肝癌细胞株增殖以及荷瘤裸鼠肿瘤生长的影响。结果显示与癌旁肝组织和正常肝组织相比，FXR在所有HCC中的表达都呈现下调的趋势。FXRmRNA水平越低者，肿瘤体积越大（P=0.042)； 巴塞罗那分期越高 (P=0.041)；肿瘤分化越差(P=0.037)；越倾向于包膜不完整或没有包膜 (P=0.027)。提示FXR表达缺失与HCC的恶性临床病理表型密切相关。在HCC中FXRmRNA的水平与SHPmRNA的水平呈正相关。慢病毒介导的FXR过表达导致SHP表达上调，人肝癌细胞株的生长和荷瘤裸鼠肿瘤的生长受到抑制。基于我们的实验结果，我们认为FXR表达的下调可能增进了细胞增殖的失调， FXR-SHP信号通路的抑制在人HCC发生过程中起了重要的作用，其具体机制有待进一步的探讨。 FXR 有望成为一个良好的临床诊疗评估和药物治疗的新指标。