ACE2-Ang(1-7)-Mas轴对内脏型脂肪分布的作用及机制探讨

The major hazards of obesity increase the risk of metabolic abnormalities and cardiovascular disease, which is closely related with visceral fat distribution. Tissue renin-angiotensin system (RAS) in human adipose contributes to abnormal fat metabolism and insulin resistance. ACE2-Ang (1-7)-Mas axis, the newly found RAS axis, could have antagonistic biological effects against classic axis. Early studies suggest that: ACE2 knockout mice was found impaired glucose tolerance; Overexpression of ACE2 can improve the capacity of free radical scavenging in islet cell; Ang (1-7) mitigate insulin resistance by regulating oxidative stress in adipose tissue. The project assumes that: the imbalance between endogenous ACE2-Ang-(1-7)-Mas axis and classic axis could lead to abnormal metabolism and visceral fat distribution. The project aims to explore the action and the mechanism of ACE2-Ang (1-7)-Mas axis in visceral obesity, by the studies in vitro and in vivo, using Ang (1-7) and the antagonist A779 intervention, and high expression of the the ACE2 and Mas receptor gene of siRNA interference.

肥胖的主要危害是增加代谢异常和心血管疾病的风险，这与内脏型脂肪分布密切相关。人体脂肪组织存在完整的肾素血管紧张素系统(RAS)，与脂肪代谢异常和胰岛素抵抗有关。ACE2-Ang(1-7) -Mas轴是新发现的RAS调节轴，可拮抗经典轴的生物效应。前期研究发现：ACE2基因敲除鼠糖耐量低减；过表达ACE2能够提高胰岛细胞清除自由基的能力；Ang(1-7)能通过调节氧化应激减轻脂肪组织的胰岛素抵抗。本课题假设：ACE2-Ang(1-7)-Mas轴与经典轴的内源性失衡可导致代谢异常和内脏型脂肪分布。课题拟通过体内外研究，经Ang(1-7)及其拮抗剂A779干预、高表达ACE2及Mas受体基因siRNA干扰，探讨ACE2-Ang(1-7)-Mas轴对内脏型脂肪分布的作用，以论证假说。

肥胖的主要危害是增加代谢异常和心血管疾病的风险，这与内脏型脂肪分布密切相关。人体脂肪组织存在完整的肾素血管紧张素系统(RAS)，与脂肪代谢异常和胰岛素抵抗有关。ACE2-Ang(1-7)-Mas轴是新发现的RAS调节轴，我们前期研究发现该轴对糖脂代谢具有一定的调节作用，但ACE2-Ang(1-7)-Mas轴对肥胖的作用鲜有报道。ACE2-Ang(1-7)-Mas轴与经典ACE-Ang-II-ATR轴内源性平衡在内脏型肥胖发生及其伴随的代谢与心血管风险中的地位和作用尚未被关注。.课题组在前期研究工作及相关理论基础上，从体内和体外不同水平系统性进行以下两方面的研究：①ACE2-Ang(1-7)-Mas轴与ACE-Ang-II-ATR轴失衡是否可导致代谢异常和内脏型脂肪分布。②探讨ACE2-Ang(1-7)-Mas轴激活改善代谢，减少内脏型肥胖的机制。.我们的研究发现，ACE2基因及Mas基因敲除可导致小鼠的糖耐量异常，胰岛素分泌降低，脂代谢紊乱同时伴有内脏脂肪分布异常，而激活ACE2-Ang(1-7)-Mas轴后可以增加糖耐量，提高胰岛素分泌水平，改善脂代谢异常及内脏脂肪分布紊乱。在机制方面，课题组分别从动物水平、胰岛β细胞系、脂肪细胞系及骨骼肌细胞系进行了相关的探讨。ACE2-Ang(1-7)-Mas轴激活可改善棕色脂肪细胞、白色脂肪细胞及胰岛细胞的线粒体功能，提高三羧酸循环和线粒体电子传递链的效能，促进脂肪组织及胰岛的能量代谢；同时可以通过降低胰岛的内质网应激及减少氧化应激及凋亡，提高胰岛细胞的分泌功能。.通过本研究，证实了ACE2-Ang(1-7)-Mas轴在糖脂代谢中的重要作用，明确了该轴对内脏型脂肪、肥胖相关性疾病及糖尿病的调节作用。通过对其内在机制的探讨，加深了对系统及局部RAS系统的理解，并可能为肥胖、代谢综合征及糖尿病等代谢性疾病的药物治疗提供候选靶点。未来可以通过筛选、设计、优化能激活MAS 受体的新的功能多肽，即Ang(1-7)类似物，开发其用途。