维生素D受体在胰腺星状细胞调控胰腺癌细胞代谢重编程中的作用及机制研究

Metabolic reprogramming of pancreatic cancer cells (PCC), which is regulated by pancreatic stellate cells (PSC) , is a core feature of pancreatic cancer. Previous studies have demonstrated that vitamin D receptor (VDR) was involved in the development of pancreatic cancer, and activating VDR could inhibit PSC activation, inhibiting the progression of pancreatic cancer. We have confirmed the therapeutic effect of activating VDR in pancreatic cancer. Furthermore, VDR could regulate the metabolic reprogramming of pancreatic cancer cells through exosomal microRNA, suggesting that VDR may be a key molecular hub during the metabolic interplay of PSC and PCC, which could play an essential role in the pancreatic cancer. This study is of great value in elucidating the molecular hinge mechanism of VDR in pancreatic cancer, revealing the mechanism of pancreatic cancer development, as well as achieving therapeutic strategies for pancreatic cancer. Furthermore, based on targeting VDR, the proposal provides the theoretical basis for the discovery of novel anti-pancreatic cancer drugs and important significance to overcome the present situation that there are no effective drugs for pancreatic cancer in clinic.

胰腺癌细胞（PCC）的代谢重编程是胰腺癌的核心特征，并受胰腺星状细胞（PSC）调控。研究发现维生素D受体（VDR）参与胰腺癌的发展，激活VDR可以抑制PSC活化，控制胰腺癌进程。我们已证实激活VDR具有胰腺癌治疗作用,VDR通过PSC外泌体调控胰腺癌细胞代谢重编程，提示VDR可能是PSC与PCC代谢相互作用的分子枢纽，且可能在胰腺癌中起关键作用。本项目将在细胞和动物模型研究PSC中VDR对PCC的代谢调节作用，探讨其中的分子枢纽机制，并寻找关键效应分子，从已建立的VDR激动剂化合物库中筛选靶向VDR的新型化合物，抑制PSC功能，打破PSC与PCC的代谢相互作用，从而干预胰腺癌发生发展。本研究对阐明VDR在胰腺癌代谢中的分子枢纽机制，揭示胰腺癌发生发展机理，实现胰腺癌的临床治疗均具有重要的价值。并为基于VDR靶点的抗胰腺癌新药发现提供理论依据，对克服临床尚无胰腺癌有效药物的现状具有重要意义。

胰腺癌细胞 (PCC) 的重编程是胰腺癌的一个核心特征，并受胰腺星状细胞 (PSC) 的调节。 研究发现维生素D受体（VDR）参与了胰腺癌的发生发展，VDR的激活可以抑制PSC的激活，从而控制胰腺癌的进展。 我们已经证实激活VDR对胰腺癌有治疗作用，VDR通过PSC外泌体调控胰腺癌细胞的重编程，提示VDR可能是PSC与PCC相互作用的分子中枢，可能在胰腺癌发生过程中发挥关键作用。 本项目在细胞和动物模型中研究VDR对PSC中PCC的调控作用，探索分子中枢机制，寻找关键效应分子抑制PSC功能，打破PSC与PCC之间的代谢相互作用，从而干预胰腺癌的发展。 首次鉴定外泌体miR-6089为PSCs分泌的关键促瘤分子，证明PSC-Exo的促瘤机制与miR-6089密切相关。同时我们发现靶向VDR可以重新编程 PSC并干扰 PSC-Exo的促肿瘤活性，阐明VDR抑制PSC-Exo分泌促瘤miR-6089，靶向调控ADCY5，从而逆转PSC-Exo促肿瘤的分子机制，为胰腺癌的治疗提供新思路和新途径。本研究对于阐明VDR在胰腺癌发生发展中的分子中枢机制，揭示胰腺癌发生发展的机制，实现胰腺癌的临床治疗具有重要价值。 也为发现基于VDR靶点的新型抗胰腺癌药物提供了理论依据，对克服临床实践中胰腺癌无有效药物的现状具有重要意义。