紫外聚合缓释Kartogenin PLGA纳米颗粒/水凝胶复合支架修复软骨缺损

Articular cartilage defect is difficult to be cured so far. Stem cell based cartilage tissue engineering is a promising strategy to regenerate natural hyaline cartilage. However, due to the shortcomings in effective reagents,biological scaffold materials and the way to construct tissue engineering cartilage,cartilage regeneration by tissue engineering remains elusive. This project is expected to be a breakthrough in three aspects. Firstly, we have synthesized small molecule compound Kartogenin (KGN) which is proved to induce synovium-derived mesenchymal stem cells into chondrocytes and have built the sustained-release KGN PLGA nanoparticles; Secondly, we have successfully constructed a hyaluronic acid-based hydrogel scaffold; Thirdly, our team will combine the photoreactive sustained-release KGN PLGA nanoparticle/hydrogel composite scaffold with synovial mesenchymal stem cells to repair cartilage defects. We will assess the quality of regeneration tissue by examining osteochondral structure (cartilage thickness, fill, surface location, bone cartilage interface location, chondrocytes distribution, and boundary), cartilage composition (cellularity, matrix content) and cartilage biomechanical function. A safe, effective strategy to restore cartilage defect might be explored.

关节软骨缺损是常见病、多发病，骨软骨损伤达3000万/年以上。由于在生物支架材料、种子细胞来源、构建组织工程软骨的形式等方面存在各种不足，仍无法得到天然软骨。课题组前期体外使用小分子有机化合物Kartogenin (KGN)成功诱导滑膜源性间充质干细胞成软骨和关节腔内注射KGN有效修复软骨损伤(Arthritis Research & Therapy 2015)，且已构建KGN纳米缓释/紫外聚合水凝胶系统。本项目将缓释KGN水凝胶支架采用紫外点光源照射方式软骨受损处成胶重建受损软骨面；通过吸引自身成体干细胞归巢来进行软骨修复，方法简单安全有效。进一步设计实验阐明软骨修复过程中外源性间充质干细胞使用必要性以及系统阐明软骨修复过程中新生组织分化、发育、成熟及退变全过程。通过研究，课题组完善KGN纳米缓释/水凝胶系统，寻找安全、有效、临床可操作的治疗策略；并为软骨损伤修复提供新的理论依据。

研究计划执行情况：本项目在执行期间按照项目计划书执行。本项目构建了软骨缺损的动物模型，然后研究使用缓释小分子化合物KGN的透明质酸（HA）凝胶来进行软骨缺损修复；并在此基础上，使用人iPSCs诱导分化的间充质祖细胞进行软骨缺损修复；并进一步进行了中国人髌股关节疼痛发病率的研究。研究目标全部完成。.研究工作主要进展、结果和影响：1）项目团队首创紫外光催化的可注射透明质酸水凝胶载药系统，将包裹KGN的PLGA纳米小球装载其中，成功实现持续性地释放药物，体内实验表明该系统对全层软骨缺损模型修复取得了满意的效果，对修复组织的组织学评分、组织学染色、免疫组化分析均表明修复组织接近自然状态的软骨。该研究首创了简便的一步式软骨修复载药系统，成功实现了持续性的药物释放效果，为软骨修复提供新的治疗策略 2)研究发现人iPSC来源的间充质祖细胞在软骨缺损处可以再生出类软骨组织。研究表明iPSC可以应用于关节软骨缺损，为软骨缺损的修复治疗提供新的种子细胞来源 3) 首次报告髌股关节疼痛在中国普通人群中的患病率，提示中国骨科医生应重视髌股关节疼痛的早期诊断和干预.研究成果及转化：.SCI论文：3篇，其中包括顶级期刊ACS Nano(IF=13.309).成果转化：使用KGN凝胶修复软骨缺损的研究成果已与两家公司有了初步的合作意向，尚在进一步的沟通交流中.人才培养：本项目培养了硕士研究生8人，博士研究生4人，形成了一支对软骨缺损修复创新性强的年轻队伍。项目组成员经过本项目的培养在该研究领域取得了较大的进步，项目组成员徐兴全、宋凯等人经过本项目培养后亦获得国家自然科学基金委员会的资助。