KLF4对microRNA的调控及其在动脉粥样硬化中的作用

microRNA是一类进化上保守的非编码小分子RNA，在各项生命活动中起着重要的调控作用，能通过抑制翻译或降解靶mRNA等方式有效地抑制靶基因的表达。最近的研究表明，microRNA在心血管疾病的病理生理过程中发挥重要作用。KLF4是锌指转录因子家族的成员之一，在生长发育、肿瘤发生等过程中具有重要的调控作用。申请者前期工作发现，KLF4在炎症、氧化应激等与动脉粥样硬化有关的病理生理状态下表达上调，并且能够调控某些重要靶基因的表达。本课题拟在这些重要发现的基础上，通过microRNA array等方法，筛选并验证动脉粥样硬化过程中受KLF4调变的microRNA，在此基础上挑选1至2个调变的microRNA对其表达调控和生物学功能进行深入研究。

本项目旨在探讨动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）发生发展过程中转录因子KLF4表达变化的生物学意义，筛选受KLF4调控的AS相关基因及microRNAs，并阐明其调控机制。研究结果发现：1）氧化低密度脂蛋白诱导KLF4在人外周血单核细胞、人脐静脉内皮细胞、人血管平滑肌细胞中的表达升高，且基础转录活性增高；2）高密度脂蛋白诱导KLF4在单核/巨噬细胞中的表达增高；KLF4可与清道夫受体SR-BI启动子区KLF4结合位点相结合并促进其表达；3）KLF4可与重要的炎症介质基因IL-1beta启动子区KLF4结合位点相结合并抑制其表达；4）过表达KLF4的巨噬细胞有多种microRNAs表达发生变化；KLF4与mir-21的相互作用可以抑制巨噬细胞吞噬脂质及炎症反应的发生。以上研究结果表明，KLF4在AS过程中表达增高，并通过调控与脂质吞噬、炎症、凋亡等多个AS进程有关的分子表达，从而影响AS病变的发生发展。在本项目研究基础之上，申请人获得1项国家自然科学基金面上项目资助（研究期限2013.1-2016.12）；项目研究期间，申请人为第一作者或通讯作者共发表相关学术论文6篇，其中SCI论文5篇（均标注受本项目资助）。