间充质干细胞源性束膜样鞘保护再生的皮质脊髓束修复全横断脊髓损伤的机制研究

The continuous regeneration of corticospinal tract (CST) after spinal cord injury (SCI) is a scientific problem that has yet been fully addressed. Studies showed that endogenous or exogenous interventions can achieve the regeneration of CST to a certain degree. However, the post-SCI microenvironment continuously insults the regenerating fibers. In particular, the persistent appearance of peroxidation damage is an important factor accountable for the regeneration failure of the CST after SCT. In our previous studies, it was firstly discovered that bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) differentiated into perineurium-like sheath when transplanted into the spinal cord injury area. The sheath profiles protected the enwrapped nerve fibers in the injury area through a unique anti-oxidative mechanism. However, it is still not clear whether and how the MSC-derived perineurium-like sheath can also protect the regenerating CST. This project aims to study whether the transplanted MSC-derived perineurium-like sheath can enwrap the regenerating CST per optogenetic stimulation, and thus protect the inner CST from oxidative damage by the unique anti-peroxidation mechanism, so as to promote the continuous regeneration of the CST. Meanwhile, the key molecular mechanism of the effector molecules is to be explored. This study will provide a new experimental basis for the clinical application of MSCs in repairing spinal cord injury.

脊髓损伤后皮质脊髓束(corticospinal tract, CST)的持续性再生不足是尚待解决的科学问题，研究表明内源性或外源性干预途径可实现CST一定程度再生，然而脊髓损伤后微环境进展性损伤再生的神经纤维，尤其是过氧化损伤对再生的CST造成持续性损伤是持续性再生不足的重要原因。我们前期研究首次发现骨髓间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）移植到脊髓损伤区后能形成神经束膜样鞘包裹并保护损伤区的神经纤维，并显示出特殊的抗过氧化损伤能力，然而MSCs源性束膜样鞘是否也能保护再生的CST尚不清楚，其中涉及的机制也不明确。本项目拟研究脊髓损伤区移植的MSCs形成束膜样鞘能否包裹经光遗传刺激诱导再生的CST，利用其特殊的抗过氧化损伤机制保护其包裹的CST，从而促进CST的持续性再生；并探索其中的关键效应分子。本研究将为MSCs修复脊髓损伤的临床应用提供新的实验依据

皮质脊髓束(corticospinal tract, CST)的再生是脊髓损伤修复尚待解决的科学难题，我们前期研究发现骨髓间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）移植到脊髓损伤区后能形成神经束膜样鞘包裹并保护损伤区的神经纤维，并显示出特殊的抗过氧化损伤能力，然而MSCs源性束膜样鞘是否也能保护再生的CST尚不清楚，其中涉及的机制也不明确。本项目研究MSCs源性束膜样鞘保护经光遗传刺激诱导再生的CST的效果和机制，其联合机械性能增强型脱细胞脊髓生物支架移植实现更好的神经纤维保护效果，从而促进脊髓损伤后CST的再生和动物运动功能的恢复。完成了光遗传学刺激促进CST再生的效果和分子机制的探索，研究结果提示光遗传学刺激能部分促进CST再生，从而促进动物行为学的恢复，进一步研究显示神经纤维再生与JAK2/STAT3通路的激活密切相关，其抑制剂阻断JAK2/STAT3通路以后，促进神经纤维再生的效果被抵消；而MSCs源性束膜样鞘中的胶原板层以Ⅲ型胶原为主，MSCs分泌的SOD3能跟其中的胶原板层很好的结合，形成抗过氧化损伤微环境，对再生的神经纤维实现其保护作用，这也是MSCs源性束膜样鞘保护经光遗传刺激诱导再生的CST的机制之一。本项目为将来临床上的脊髓损伤治疗提供新的治疗策略，也为干细胞（MSCs）移植治疗脊髓损伤提供新的理论依据，部分研究结果发表在Biomaterials（2021，IF：15.304）和Neurospine（2022，IF：3.374）上，申请发明专利1项，授权发明专利1项。