利多卡因调节CRH作用下特应性皮炎调节性T细胞DOCK8的表达及其机制

Imbalance of neuro-endocrine response as well as abnormal amount and dysfunction of regulatory T cells (Treg) contribute to the pathogenesis of atopic dermatitis (AD). Our group found that lidocaine could specifically promoted Treg differentiation by activation of TGF-β-induced Smad3 phosphorylation in vitro; Lidocaine therapy also enhanced the percentage of Treg cells in vivo, which was consistent with the decline of SCORAD index. But the effect and mechanism of lidocaine on DOCK8 of Treg cells with CRH stimulation remained unknown. Our aims of the research are as follows: 1) We plan to investigate the expression of Treg cells, DOCK8 and CRHR1/2 in human and mice with the stimulation of CRH in vitro. Furthermore, the suppressive function of Treg cells and the specific pathway need to be verified. 2) We aim to investigate the effect of lidocaine on the expression of CRH, DOCK8, CRHR1/2, IL-10, TGF-β both in blood and lesional skins of AD patients and murine models. We will also take the improvement of SCORAD index into account when we analyze the results and investigate if there is a more sensitive population to the lidocaine therapy.

神经-内分泌应答失衡、调节性T细胞（Treg）数量及抑制功能异常是特应性皮炎（AD）发病的关键因素。课题组前期研究证实利多卡因可在体外通过Smad3/TGF-β信号通路促进Treg细胞分化，并在体内上调Treg细胞表达水平改善AD皮损严重程度。那么利多卡因是否可以调节促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）作用下Treg细胞上DOCK8的表达水平？其机制为何？本研究旨在①在体外探讨CRH刺激下人体及小鼠Treg细胞及其上DOCK8、CRHR1、CRHR2的表达水平，检测Treg细胞的抑制功能，并明确以上调节作用是否与Smad3/TGF-β和NF-κB信号通路相关；②在体内检测利多卡因治疗前后AD患者及小鼠模型的血液和皮损中CRH、DOCK8、CRHR1、CRHR2、IL-10，TGF-β的表达水平，结合机体皮损改善程度的差异，探讨是否存在对于利多卡因静脉封闭治疗“更加敏感”的适用人群。

国际指南对于重症特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）的治疗是系统使用免疫抑制剂或生物制剂，不仅价格昂贵，而且停药后容易复发反跳；我国临床有效的治疗重度AD方法利多卡因静脉滴注治疗俗称“大静封”副作用小，价格低廉，停药没有“反跳”现象，但机制不清，限制其应用。神经-内分泌应答失衡、调节性T细胞（Treg）数量及抑制功能异常是AD发病的关键因素。课题组前期研究证实利多卡因可在体外通过Smad3/TGF-β信号通路促进Treg细胞分化，并在体内上调Treg细胞表达水平改善AD皮损严重程度。.本项目探索利多卡因调节CRH作用下Treg细胞上DOCK8表达水平的作用，并进一步探索利多卡因对神经活性物质CGRP的调节作用，并明确其是否可能通过ERK1/2通路调控外周感觉神经元活性。另外利用患者PBMCs探究利多卡因治疗前后Naïve T，Tcm，Tem，TEMRA各亚群的比例变化，利用小鼠模型探究利多卡因治疗前后皮肤、脾脏、淋巴结中LCs、DETC、iNKT、CD4+T细胞、CD8+T细胞、Treg、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的比例变化。.该项目发表已标注SCI论文2篇（总计影响因子为10.48）。项目负责人长期从事AD的临床与基础研究，作为第六完成人获得2020年华夏医学科技奖一等奖，2018年中华医学科技奖二等奖，2017年度上海医学科技奖二等奖。协助举办全国性学术会议2次，参加国内学术交流5次以上。培养已毕业博士研究生2名。