特应性皮炎皮肤树突状细胞TLR2调节FcεRI表达和功能的分子机制研究

研究证实，携带IgE高亲和力受体（FcεRI）的朗格汉斯细胞(LCs)和炎症性树突状细胞(IDECs)在特应性皮炎（AD）皮肤变态反应炎症的启动、发展和维持中起着主要作用。这两种表皮树突状细胞（DCs）不但高表达FcεRI，同时表达Toll样受体2（TLR2）。本研究的中心设想是，皮肤LCs和IDECs因同时或先后受到不同性质的外源性抗原和（受体的）配体的刺激，细胞表面的TLR2 和FcεRI之间可能存在串话（crosstalk），并影响DCs的功能状态和随后的T细胞反应类型。本研究将从细菌抗原和变应原先后和/或同时体外作用两种DCs入手，阐明TLR2调节FcεRI表达、功能的分子机制和意义，并探讨不同类型TLR2配体作用的差异，为深入理解AD皮肤炎症中的主要调节机制、并筛选出具有调节作用的TLR2配体及发展新的治疗理念提供理论和实验基础。

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种常见的复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病。研究证实，携带IgE高亲和力受体（FcεRI）的朗格汉斯细胞(LCs)和炎症性树突状细胞(IDECs)在AD皮肤变态反应炎症的启动、发展和维持中起着主要作用。这两种表皮树突状细胞（DCs）不但表达FcεRI，同时高表达Toll样受体2（TLR2）。然而，AD患者DCs上两种受体之间的相互作用缺乏研究。. 本研究我们比较了AD患者和健康人群外周血炎症因子的差异并建立了人外周血CD14+单核细胞体外诱导DCs的培养体系，证实单核细胞体外诱导培养6天后可形成具有树突状外观的LC-DC及IDEC-DC，两种DC细胞均不同程度表达CD1a、FcεRⅠ、TLR1、TLR2；LC-DC特异表达CD207，而IDEC-DC特异表达CD206。同时，AD患者来源的IDEC-DC表面CD1a的表达高于LC-DC，且CD23、TLR2、FcεRI的表达水平显著高于健康对照组。. 为了观察两种受体间的相互作用，我们在DC的诱导培养体系中分别加入两种TLR2配体（LTA和Pam3Cys）和anti-IgE多克隆抗体。结果发现，TLR配体后者均可不同程度地诱导细胞表面FcεRI表达水平上调，以Pam3Cys最为明显，而anti-IgE诱导IgE交联后两种DC上TLR2表达变化不明显，提示TLR2受体活化可诱导FcεRI表达上调。为了进一步寻找导致此变化的分子基础，我们对FcεRI和 TLR2通路中的相关信号分子（包括ERK1/1、JNK1/2、IKKα/β）的表达变化进行了研究，发现Pam3 Cys刺激后AD患者p38表达增强；而阻断p38后，Pam3Csk4刺激AD患者单核细胞 上FcεRI 蛋白水平表达显著下降。这一系类实验证实TLR2通过p38信号分子达到调控FcεRI的表达。本研究结果为深入理解AD皮肤炎症中的主要调节机制、并发展新的治疗理念提供理论和实验基础。