新的节律分子RACK1参与调控吗啡成瘾记忆的机制研究

药物成瘾属于典型的生物节律相关疾病，其核心问题是持续存在的成瘾记忆。近年研究发现近日节律基因是成瘾行为学变化的主要调节因子，通过调节奖赏相关的学习记忆过程，在成瘾记忆的形成、巩固中发挥重要作用。RACK1是一种新的节律分子，前期研究发现，在慢性吗啡成瘾以及戒断后再给药阶段，伴随小鼠出现明显的条件性位置偏爱同时，海马RACK1 mRNA和蛋白表达均明显增加，且分别与CREB和ERK相关，当干扰RACK1后，吗啡成瘾导致的奖赏效应明显降低，提示我们节律分子RACK1极可能参与慢性吗啡成瘾不同阶段成瘾记忆的形成以及巩固。本课题拟研究RACK1对慢性吗啡成瘾不同阶段突触可塑性的调节机制，拟从新的角度解释长期使用吗啡导致强烈的成瘾记忆形成的发病及调控机制，为寻找调控吗啡成瘾记忆的新靶点提供理论依据。因此，本研究既有理论意义，又有显著的临床应用前景。

本项目采用C57BL/6J小鼠，通过建立慢性吗啡条件性位置偏爱（CPP）模型，系统评价在慢性吗啡成瘾不同阶段RACK1表达的特点，分析RACK1在慢性吗啡成瘾的不同阶段小鼠成瘾相关记忆形成、巩固中的作用机制，结果发现，慢性吗啡导致小鼠在成瘾阶段、自然戒断7天以及戒断后复吸阶段出现持续性的心理渴求，即成瘾记忆持续存在；且海马组织中RACK1蛋白表达均显著性升高，与成瘾记忆间存在明显的正相关性；这种现象与海马突触重塑密切相关，研究发现海马突触数量显著增加，同时突触素蛋白表达也异常升高，与RACK1蛋白水平呈现正相关性；shRACK1转染动物后，不仅可以抑制成瘾记忆的持续存在，而且对海马突触重塑也具有明显的抑制作用；进一步分析调控机制发现，RACK1主要通过调控p-CREB参与成瘾记忆形成过程，而通过p-ERK1/2/ miR132调节慢性吗啡参与成瘾记忆的巩固；随后从自噬角度再次揭示了成瘾记忆长期存在的新的调控机制，即：RACK1通过诱导自噬，从而导致成瘾恶性记忆增强。. 因此，该项目揭示了RACK1在慢性吗啡成瘾记忆在不同阶段调控机制，从而为寻找有效的治疗靶点提供了新的思路。. 在研究过程中，我们同时对RACK1在记忆损伤模型中的主导地位进行相应研究，发现出现记忆损伤时，RACK1的mRNA和蛋白水平均呈现明显低表达，通过上调该蛋白，可有效发挥治疗记忆损伤的作用，相关研究成果已发表于SCI期刊BMC Complement Altern Med, 2014。