生物钟基因Bmal1调控肠上皮细胞代谢参与UC发病的机制研究

Impaired healing of intestinal mucosa after inflammatory injury is a main factor in the recurrence of ulcerative colitis. Recent insights suggest that colonocyte metabolism functions as a control switch, mediating a shift between homeostatic and dysbiotic communities. Our previous study revealed that abnormal molecular circadian genes is involved in the pathogenesis of UC and Bmal1 is the most closely circadian gene. However, the mechanism is still unclear. Basic and clinical research continues to provide mounting evidence for a critical link between Bmal1 and metabolic disease.We hypothesis that Bmal1 plays an important role in regulating the metabolism of colonocytes . Butyrate is the main energy source for colonocytes and MCT1 transports butyrate across the apical membrane of human colonocytes. The circadian expression profiles of MCT-1 has been reported, suggesting that MCT-1 may probably play a key role in Bmal1 mediated regulating of colonocytes metabolism. This project will explore the important role of "Bmal1-- MCT-1--butyrate metabolism" in the pathogenesis of UC,so as to provide new therapeutic targets for improving UC epithelial healing.

溃疡性结肠炎的发病机制目前尚不明确，肠上皮损伤及损伤后修复不良是溃疡性结肠炎迁延不愈的关键，有研究认为肠上皮细胞代谢异常在肠上皮损伤中具有重要作用。我们前期的研究发现，生物钟基因紊乱参与UC发病，其中生物钟核心基因Bmal1的表达和UC的疾病严重程度最具有明显相关性。在其他组织细胞中发现，Bmal1对代谢具有重要的调控作用，我们猜测Bmal1对肠上皮细胞的代谢也具有调控作用。而肠上皮细胞代谢的主要能量来源是丁酸盐，MCT-1是丁酸盐进入肠上皮细胞的主要转运蛋白，其表达具有明显的节律性，因此MCT-1很可能是生物钟基因Bmal1与肠上皮细胞代谢对话的关键分子。本项目将在体内和体外水平，探讨“Bmal1--MCT-1-丁酸盐代谢”途径参与UC发病中的机制，为UC的治疗提供潜在靶点。

炎症性肠病（ Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一类肠道炎症性疾病，以慢性反复发作为特点，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，病程迁延反复，发病机制不明，目前尚无有效的治愈手段。IBD 患者大部分年轻时发病，可伴有出血、梗阻、穿孔和瘘管形成等严重并发症及癌变风险，严重影响了患者的生活质量，给社会医疗资源带来了巨大的挑战。生物钟是普遍存在于生物界的生理及行为的节律现象，在调控机体体温、能量代谢、细胞增殖、内分泌等多种生理过程中发挥着重要的作用。我们研究发现生物钟紊乱促进IBD发病，其主要机制为生物钟紊乱时生物钟核心基因Bmal1对肠上皮细胞顶端的MCT-1转运蛋白的表达调控异常，通过抑制MCT-1的表达，减少丁酸盐从肠道向结肠细胞转运，影响结肠细胞的代谢方式，最后促进结肠炎发生发展，推测对生物钟紊乱的干预有望成为IBD治疗的新靶点。另一方面，UDP-葡萄糖醛酸是肝脏用来解毒的重要物质，通过与脂溶性物质葡萄糖醛酸化，增加脂溶性物质溶解度，从而将其排出体外，是生物转化中重要的一部分。该过程由内质网膜上的UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）催化。本项目中我们发现UGT和葡萄糖醛酸酸化在结肠炎中失调，推测其可能是导致IBD治疗药物反应性差异的重要原因，有望成为药物研发新靶点。