抗菌医用金属新材料的相关科学问题研究

Bacteria-induced infections are a class of major problems in clinic. The development of novel Cu-bearing antibacterial medical metal materials, characterized by release of Cu ions with antibacterial function, creates a new way to effectively reduce the infections induced by metal implants. Taking orthopedics as the main application area and pushing the clinical applications of novel Cu-bearing antibacterial metals, research will be conducted focusing on those important scientific issues,the mechanism of Cu ions release from Cu-bearing antibacterial metals, the optimized Cu content and properties optimization for Cu-bearing antibacterial metals, especially a better combination of antibacterial performance with mechanical properties and corrosion resistance, and bio-safety as well as the mechanism of anti-infection function of Cu-bearing antibacterial metals. Systematic and deep researches will be carried out on different types of Cu-bearing antibacterial metals, Cu-bearing stainless steel, Cu-bearing titanium alloy, Cu-bearing cobalt based alloys and biodegradable Mg-Cu alloy, including the material studies of Cu ions release, corrosion behavior, mechanical behavior, biodegradation feature, etc., in order to realize further optimizations of all properties of Cu-bearing antibacterial metals, and the in vitro and in vivo studies of role of Cu-bearing antibacterial metals on bacterial infections in orthopedics in order to explore the relevant mechanisms. This research will lay a solid scientific foundation and provide important theoretical guidance for clinical applications of these novel medical metal materials.

细菌感染是临床上亟待解决的重大问题，以释放具有杀菌功能的Cu离子为主要特征的含铜抗菌医用金属材料的出现为有效降低由金属植入器件引发的细菌感染问题提供了新的重要途径。本项目以骨科临床为主要应用方向，从推动含铜抗菌金属的临床应用角度出发，提出围绕含铜抗菌金属中的Cu离子溶出机制、最佳Cu含量与性能优化，特别是材料的抗菌性能与其力学、耐蚀性能之间的最佳组合，以及含铜抗菌金属的生物安全性及其抗感染作用机制等重要科学问题，针对含铜不锈钢、含铜钛合金、含铜钴基合金、可降解镁铜合金等不同类型的含铜抗菌金属材料，在铜离子溶出行为、耐蚀行为、力学行为、降解行为以及抗菌特性等材料学问题方面开展系统和深入研究，实现对含铜抗菌金属的性能优化；通过对不同含铜抗菌金属对骨科常见感染细菌作用的体内外相关研究，提出含铜抗菌金属的抗感染作用机制，为实现这类新型医用金属材料的临床应用奠定扎实的科学基础和提供理论指导。

细菌感染是临床上亟待解决的重大问题。围绕含铜抗菌医用金属（含铜不锈钢、钛合金等）本项目重点开展了其材料学、生物医学等相关问题的研究，取得了重要科研成果。首先，通过显微组织与铜含量的调控，优化了铜的添加量，且其力学、耐蚀、抗菌等性能实现了综合优化。例如超细晶含铜钛合金Ti6Al4V-5.5Cu（平均晶粒尺寸100-200nm）的强度高达1500MPa，延伸率仍大于10%，其组织失稳温度高达973K（0.55Tm，Tm为熔点），实现了钛合金的最佳强塑性匹配、高热稳定性及高温超塑性。第二，通过表面分析技术、电化学测试、模拟计算等方法阐明了含铜钛合金表面的铜离子释放机制，绘制出铜离子从材料基体通过钝化膜向溶液中释放的全过程清晰路径图。第三，通过将易发生细菌感染的骨科创伤修复类（骨针、接骨板、骨钉等）植入物与细菌共同培养一定时间进而模拟真实应用场景中细菌生物膜在植入物表面的形成，并以骨科常用医用金属（316L, Ti6Al4V）为对照，研究含铜医用金属的动物体内抗感染性能。大量研究结果表面含铜抗菌医用金属是通过抑制细菌生物膜形成、粘附以及耐药性等相关基因表达进而抑制植入物感染的发生。此外，本项目进一步采用宏基因组学技术从口腔微生物平衡角度研究Ti-5Cu合金种植体的抗感染作用机制及其对口腔微生物组的影响并提出抗感染的新机制。Ti-5Cu种植体通过调节物质代谢平衡，防止了在高糖和异物等恶劣条件下的微环境趋于酸化，保证了菌斑中有氧菌和厌氧菌的正常物种平衡，维持了口腔中的微生物多样性，促进了口腔正常有氧呼吸代谢健康微环境，进而大大抑制了种植体周围炎症的发生。第四，上述含铜抗菌医用金属已在四川医疗器械生物材料和制品检验中心完成了全部的生物相容性检测，包括细胞毒性、致敏最大剂量、刺激、急性全身毒性、骨植入（26周）、Ames、染色体畸变、TK基因变等等，检测结果完全符合国家标准对医用钛合金和医用不锈钢的相关要求。通过以上重要科学问题的深入和系统研究，推动了含铜抗菌医用金属从材料研究走向临床应用。