新型高稳定性环状有机铋配合物的设计、合成及其抗肿瘤性能研究

Busmuth is a green heavy metal element in nature and relatively low in cost, toxicity and radioactivity. A few reports and our premilinary researches demonstrate some cyclic organobismuth compounds show excellent antitumor activity. However, many traditional organobismuth compounds are sensitive to water and air, with low stability and bioactive activity. In the present project, a series of cyclic and stable organobismuth complexes will be designed and synthesized by employing bidentate or tridentate ligands which can conjugate with the lone pair in the 6s orbital of bismuth center. Some chiral organobismuth complexes will be also designed. Their physichemical property, antitumor activity, the structure-performance relationship,and the antitumor mechanism will be investigated from the molecular level by changing the ligands and the groups connected with bismuth center. It is predicted that some new concepts for designing organobismuth complexes will be achieved, and new organobismuth complexes with good antitumor activity obtained. This study will also be helpful for developing some now metallic antitumor drugs. Therefore, the achievements of this study have both important academic value and good application potential.

铋是自然界中唯一兼具相对价廉、低毒和低放射性等性质的“绿色”重金属元素。已有少量文献和我们的前期研究表明，一些环状有机铋化合物具有优异的抗肿瘤活性。然而，常规有机铋化合物对水和空气非常敏感，稳定性差，生物活性偏低。本申请项目基于三价铋离子的外围特征电子构型6s2,拟利用可以与该孤对电子形成离域键的二齿或者三齿结构配体，构建一系列具有环状结构、较高稳定性的新型有机铋（III）配合物（包括铋具有手性特征的有机铋配合物）；还将引入具有抗肿瘤活性的官能团于配体中或者直接与铋中心离子相连。通过改变配体和官能团的电性和空间结构从分子水平深入探讨它们的性质、抗肿瘤作用效果以及构效关系，并尝试揭示其抗肿瘤的作用机制。本项目的实施有望得到具有高稳定性有机铋配合物及其设计理念，获得高效抗肿瘤作用的药物及其抗肿瘤的分子作用机制，并积累设计开发新型金属类抗肿瘤药物的经验与知识，具有重要的科学价值和可观的应用前景。

发展了多种有机配体的合成方法，合成了10余种含N、O、S配位原子的二齿/三齿配体。基于这些配体，合成了系列具备环状结构的有机铋（锑）配合物，表征了这些配体及配合物的结构组成与理化性质，评价了部分配体和配合物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞SMCC7721和HepG2、人胃癌细胞SGC-7901、人结肠癌细胞SW480、人乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7及人宫颈癌细胞HeLa的抗肿瘤效果与生物选择性，并从分子水平初步揭示了环状有机铋（锑）配合物构-效关系及作用机制。还发现部分锑化合物具有较高的路易斯酸强度，对Mannich、胺解、缩合、芳构化等多种有机反应具有较好的催化性能，并建立了配合物结构与其催化性能的相关性。研究成果可为创制新型高稳定性有机铋（锑）配合物以及相关金属类抗肿瘤药物提供重要参考。