ABHD5调节Beclin1活性调控细胞自噬在结肠癌发生中的作用及机制研究

Tumorigenesis of colon cancer is on an increase. But the mechanism of colonic tumorigenesis is not well understood. Our previous study found that α/β hydrolase domain-containing protein-5 (ABHD5) performed as cancer suppressor. The deficiency of ABHD5 promoted the malignant progression of colon cancer, but its mechanism was not clear. Our recent study shown that the deficiency of ABHD5 resulted in the decrease of autophagy , increase of genetic instability, and decrease of DNA repair capacity significantly in normal colon epithelial cells and adenoma cells, which led to promotion of malignant progression. ABHD5 regulated the degradation of Beclin1 mediated by Caspase3. Based on our study above, we hypothesized that ABHD5 supressed colonic tumorigenesis via regulating Beclin1 degradation mediated by Caspas3 to stimulate autophagy. Therefore, this project aimed to evaluate the impact of ABHD5 on cellular autophagy so as to validate the mechanism of ABHD5 in regulation of tumorigenesis in colon cancer cells, normal colon epithelial cells and gut-specific ABHD5 knockout transgenic mouse model. This project will provide new clues for the prevention of colon cancer tumorigenesis.

结肠癌发病率逐年上升，但其发病机制不明。我们前期研究首次鉴定出含自水解酶域蛋白5（ABHD5）具有重要的抑癌基因作用，ABHD5缺失显著促进结肠癌发生发展，但其调控机制不清。我们新近研究发现，ABHD5缺失导致细胞自噬水平降低，基因组不稳定性增强，DNA修复能力减弱，提示ABHD5可能通过调节细胞自噬发挥其抑癌基因作用。进一步研究提示ABHD5参与调控Caspase3诱导的自噬关键蛋白Beclin1剪切活性。基于此，本研究拟以ABHD5敲除及转基因小鼠、ABHD5表达干预的正常结肠上皮细胞和结肠癌细胞为研究模型，结合大数据分析，围绕“ABHD5调控Caspase3诱导的Beclin1剪切活性促进细胞自噬，维持基因组稳定性，进而抑制结肠癌发生发展”的科学假设，通过研究ABHD5对自噬的调控，揭示其发挥抑癌基因功能的分子机理，并为寻找到结肠癌靶向防治的新途径提供理论依据。

自噬对代谢重编程和染色体稳定性至关重要。其中自噬基因BECN1（编码BECN1 / Beclin 1）的单等位基因缺失会促进癌症的发展和进程。但是，BECN1在恶性肿瘤中失活的机制仍然难以捉摸。我们以前曾报道过ABHD5（含有5个脱氢酶的结构域）是PNPLA2（含有2个patatin样磷脂酶结构域的共激活物）在结肠癌中的抑癌作用。在这里，我们报告ABHD5在调节自噬和结肠癌肿瘤发生中的非典型作用。 ABHD5直接与CASP3竞争与BECN1的切割位点的结合，因此避免BECN1被CASP3切割。 ABHD5缺乏为CASP3提供了裂解和灭活BECN1的优势，从而削弱了BECN1诱导的自噬通量并增加了基因组的不稳定性，从而促进了肿瘤的发生。值得注意的是，临床数据还证实，ABHD5水平与人结肠癌组织中BECN1，LC3-II和CASP3的表达水平显着相关。我们的发现表明ABHD5在调节自噬和肿瘤发生，进一步确立ABHD5的抑癌作用方面具有独立于PNPLA2的功能，为预防结肠癌致癌作用的新方法提供了机会。