基于昆虫烟碱乙酰胆碱酯酶受体的顺式硝基烯类开环式新烟碱的研究

为解决目前世界范围内日益严重的新烟碱杀虫剂抗性和蜂毒问题，本项目以顺式(Z)型硝基烯类开环式新烟碱为研究对象，拟对前期研究发现的高活性化合物与昆虫烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)独特的结合模式与作用机制进行研究，同时基于nAChRs靶点结构，理性设计并合成结构通式为(Ⅰ)－(Ⅳ)的四类新型顺式(Z)型硝基烯类化合物。通过构效关系分析、计算机辅助分子对接模拟等方法，重点探讨顺式构型对硝基烯类开环式化合物的杀虫活性和作用模式的影响。在此基础上，进一步探讨该类化合物与nAChRs的结合模式，包括作用位点、结合强度以及成键的类型和数量等，从而在分子水平上解释顺式硝基烯类新烟碱对抗性害虫具有高活性的原因。通过上述深入的优化研究，进一步提高该系列(Z)型开环式新烟碱化合物的杀虫活性，并拓宽其杀虫谱，最终得到1～2种具较大开发潜力的新型杀虫剂候选化合物，为解决当前新烟碱的瓶颈问题提供有价值的参考。

为解决当前世界范围内日益严重的新烟碱杀虫剂的抗性和蜂毒问题，本项目较系统地研究了顺式(Z)型硝基烯类开环式新烟碱与昆虫烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的结合模式与作用机制。基于nAChRs靶点结构，理性设计并合成了结构通式为(Ⅰ)－(Ⅳ)的四类新型顺式(Z)型烯定虫胺类似物150余种，经普筛、初筛、复筛后，筛选出了2种高活性的候选化合物。主要采用计算机辅助分子对接模拟等方法，探讨了顺式构型对硝基烯类开环式新烟碱化合物的杀虫活性和作用模式的影响。相比于静电作用及其它的非键作用，新型顺式(Z)型烯定虫胺类似物与受体结合时的主要作用力是氢键作用，配体-受体结合时一些重要氢键的形成是配体分子选择性识别及高亲和识别昆虫nAChRs的决定性因素。通式为(Ⅰ)－(Ⅳ)的烯啶虫胺类似物在与昆虫nAChRs结合时表现出不同于烯啶虫胺的独特的分子识别机制：不仅对受体α亚结构的Loop A上游，Loop B及Loop C进行识别，还对non-α亚结构的Loop D进行识别，而烯啶虫胺只识别α亚结构的Loop B及Loop C，对non-α亚结构的识别是Loop E而非Loop D。在项目资助期间共发表有关SCI学术论文12篇，均为SCI学术论文，其中国外期刊10篇，国内中国科学等3篇。获得有关中国发明专利授权3件，申请有关中国发明专利3件。培养或协助培养硕士研究生5名，本科生20名，完全达到预期研究目标，较好完成全部考核指标。有关研究成果对解决当前新烟碱杀虫剂的瓶颈问题具有很好的参考价值。