RAS/RAF及PI3K/mTOR在胃印戒细胞癌中的驱动作用及其作为靶点的治疗价值评价

Gastric signet ring cell carcinoma (SRCC) is a subtype with poor prognosis of gastric adenocarcinoma. There are rare effective therapeutic drugs for SRCC. It is urged to explore molecular signature of SRCC to provide more information for targeted therapy. In our previous studies, we found KRAS mutation is 3-5-fold more than it in gastric adenocarcinoma. KRAS mutant cell lines demonstrated more sensitivity to inhibitors in RAS/RAF and PI3K/mTOR pathway. This project aims to validate the driver action of RAS/RAF in SRCC both in cell lines and xenografts. Correlation between RAS/RAF mutation and sensitivity to EGFRi, MEKi, PI3Ki and mTORi will be examined. Moreover, next generation sequencing will be used to picture driver mutation atlas in SRCC samples to further provide information of targeted therapy in SRCC.

胃印戒细胞癌（SRCC）是胃癌中恶性程度最高、预后最差的一种亚型，目前尚缺乏有效的药物治疗手段。如何找到这一亚型胃癌特殊的分子标志，为药物治疗提供信息，有着急切的临床需求性。申请人前期对SRCC标本测序发现：SRCC中KRAS的突变率为胃腺癌的3.8倍，且KRAS突变的胃癌细胞对RAS/RAF及PI3K/mTOR通路抑制剂敏感。基于前期研究成果，本项目试图在细胞系/原代细胞、动物模型层面验证RAS/RAF基因在SRCC中的驱动作用，并通过体外体内药物敏感实验及基因突变状态的检测，分析RAS/RAF突变状态与分子靶向药物EGFRi、MEKi、PI3Ki、mTORi药物敏感性之间的关系。同时，在有临床随访资料的SRCC标本中通过全基因组全外显子测序的方法验证关键基因突变状态与临床病理特征以及预后的相关性，绘制SRCC基因突变图谱，探索有治疗潜力的靶向药物在SRCC的应用可能。

胃印戒细胞癌(SRCC)是胃癌中恶性程度最高、预后最差的一种亚型,目前尚缺乏有效的药物治疗手段。如何找到这一亚型胃癌特殊的分子标志,为药物治疗提供信息,有着急切的临床需求性。本项目以胃印戒细胞癌(SRCC)为研究对象，试图寻找这一特殊亚型胃癌特殊的分子标志, 为药物治疗提供信息。我们发现：KRAS突变的胃印戒细胞癌患者有更差的预后。有KRAS突变的SRCC患者中位OS为12.5个月，无KRAS突变患者的中位OS为19.5个月（P=0.005）。胃印戒细胞癌患者KRAS蛋白表达阳性率较肠型腺癌患者高(28% vs 12.6%,P=0.033)。在体外实验中，KRAS突变的SRCC细胞系，SNU601和SNU668对MEK抑制剂相较于其他细胞系敏感。同时, 通过全基因组全外显子测序的方法，我们绘制了SRCC基因突变图谱。我们发现了一些常见的癌基因和抑癌基因突变，包括染色质重塑基因TP53（32.9%）、CDH1（12.9%）、ARID1A（3.5%）、BRCA1（2.4%）；受体酪氨酸激酶基因ERBB3（9.4%）、ERBB2（5.9%）、ERBB4（3.5%）、PIK3CA（3.5%）、MTOR（3.5%）、PTEN（2.4%）；干细胞途径基因TGFBR2（2.4%）。我们观察到SRCC标本中区别与胃其他腺癌的显著突变基因，例如基因STAG2（4.7%）、MED12（3.5%）和ATRX（1.2%）。我们的这些研究结果，为探索SRCC中有治疗潜力的靶向药物的应用奠定了一定的基础。