胃癌患者铂类及紫杉类药物疗效分子预测模型的建立及验证

Our previous study supported by NSFC demonstrated a subgroup of gastric cancer patients could benefit from docetaxel-based chemotherapy. Overall survival time is 2.6-fold times in patients with high BRCA1 levels when compared with those having low BRCA1 levels. Accumulated evidence showed a model including several biomarkers could predict the chemosensitivity more precisely. In this project, we aim to examine genes involving in DNA repair pathway as BRCA1 upstreams (MDC1、UBC9、MMSET、53BP1), BRCA1 modulators (EZH2、AEG-1、BIM), and HIPPO pathway (β-TRCP、TAZ、AXL) in gastric cancer samples and paired normal tissues, and to screen the tumor-specific genes and correlate those genes with chemosensitivity to platinum and taxanes. We will also analyze those gene levels with the outcome in group of gastric cancer patients receiving oxalipatin or docetaxel-based chemotherapy regimens. This project might establish a response index to chemosensitivity of platinum and taxanes and provide evidence for the following perspective clinical trials.

申请人在前期青年项目资助下的研究发现：胃癌患者BRCA1表达水平可预测该患者是否可从含多西紫杉醇的化疗方案中获益，BRCA1高表达者生存期为低表达者的2.6倍。越来越多的研究证明多个分子组合可进一步更加精准地预测抗肿瘤药物效果。本项目拟将近年个体化治疗的基础研究成果与前期研究基础进行整合并向临床转化：在肿瘤组织及对应正常组织检测DNA损伤修复途径BRCA1上游分子（MDC1/UBC9/MMSET/53BP1）、BRCA1交互网络分子（EZH2/AEG-1/BIM）、HIPPO途径关键分子（β-TRCP/TAZ/AXL）表达水平，筛选肿瘤差异表达基因，并将基因水平与铂类/紫杉类药物敏感性进行分析，同时在有随访资料的接受铂类/紫杉类化疗的胃癌患者中进一步验证，建立药物疗效预测分子组合，分析其与化疗疗效及预后的关系，寻求胃癌个体化疗的更为精确预测分子指标，为后续开展前瞻性临床试验提供科学依据。

越来越多的研究证明多个分子组合可进一步更加精准地预测抗肿瘤药物疗效。在该项目中，我们首先通过体外药物敏感实验及基因表达水平的检测，分析了DNA损伤修复途径关键分子（MDC1、UBC9、MMSET、53BP1）、BRCA1交互网络分子（EZH2、AEG-1、BIM）、HIPPO途径关键分子及效应单元（β-TRCP、TAZ、AXL）等基因与胃癌常用化疗药物敏感性的关系发现多西紫杉醇敏感组标本的MMSET mRNA表达水平高于多西紫杉醇耐药组（7.17 vs. 3.63, P=0.013）；同时在有临床随访资料的132例胃癌肿瘤组织中进行验证相关分子表达水平及其与化疗预后的关系发现，75名仅接受一线FOLFOX化疗的患者中，MMSET（12.3月vs. 8.8月，P=0.04）、UBC9（12.4月vs. 8.8月，P=0.01）基因低表达较高表达患者中位总生存时间延长，且在MMSET低表达患者中，53BP1低表达较高表达患者中位总生存时间延长（19.9月vs. 5.9月，P=0.02）；在后续接受以紫杉类为基础二线化疗方案的58名的患者中，MMSET（19.1月vs. 13.9月，P=0.003）、BIM（18.2月vs. 9.6月，P=0.008）基因高表达较低表达患者中位总生存时间显著延长，而在BRCA1基因高表达的25名接受紫杉类为基础二线化疗的患者中，MMSET基因高表达较低表达患者中位总生存时间显著延长（36.6月vs. 13.9月，P=0.003）。于是我们推测MMSET、UBC9和53BP1基因可作为胃癌铂类药物化疗疗效的预测因子，而BRCA1、MMSET和BIM基因可作为紫杉类药物的疗效预测因子。本课题共发表SCI收录论文6篇，其中3篇影响因子>5.0，参加国际、国内学术会议6次，并获得2015年江苏省新技术引进奖一等奖（排名第1）。本项目成功建立药物疗效相关分子标记组合，构建胃癌个体化疗更为精确的预测模型，为其可能的临床应用提供客观依据。