SENP1调控SIRT6的活性在非小细胞肺癌中的作用

In our preliminary study, we found that SIRT6 is a SUMOylated protein. SUMOylation can enhance the tumor suppressive activity of SIRT6. SENP1 can desumoylate SIRT6. We also found SENP1 overexpresses in tumor tissues of non-small cell lung cancer, and SENP1 overexpression in patients who have received postoperative chemotherapy has a negative relationship with recurrence and survival time. We thus hypothesize that SENP1 is an oncogene in non-small cell lung cancer, and its oncogenic activity is related to repress the tumor suppressive function of SIRT6 via de-SUMOylation. We will test the hypothesis in the following specific aims: 1.To determine whether SENP1 is an oncogene for non-small cell lung cancer; 2.To determine whether SENP1 de-SUMOylates SIRT6 and modulates its activity in non-small cell lung cancer; 3.To elucidate the mechanism underlying SENP1 in non-small cell lung cancer. Successfully completion of this proposal will yield new information about the role of SENP1 in the molecular diagnosis, prediction of prognosis and therapeutic effects, and as a therapeutic target of non-small cell lung cancer.

我们前期工作发现了SIRT6能够发生SUMO化修饰，SUMO修饰增强SIRT6的肿瘤抑制活性；SENP1能够去除SIRT6的SUMO修饰；SENP1在非细胞肺癌标本中高表达，且与治疗效果和预后呈负相关关系。因此，我们提出SENP1在非小细胞肺癌细胞中表现为癌基因活性，而这种癌基因活性可能与去SIRT6的SUMO修饰，从而逆转SIRT6的抑癌活性有关。我们将主要研究如下内容：1.SENP1是否对非小细胞肺癌有促癌作用。2.SENP1是否调控了非小细胞肺癌细胞中SIRT6的SUMO修饰和活性。3.SENP1在非小细胞肺癌细胞中的作用机制。对这些问题的研究，将帮助我们明确SENP1在非小细胞肺癌中高表达的作用与分子机制，以期明确SENP1作为非小细胞肺癌分子诊断、疗效预后判断和治疗靶标的可能性。

我们前期工作发现了SIRT6能够发生SUMO化修饰，SUMO修饰增强SIRT6的肿瘤抑制活性，SENP1能够去除SIRT6的SUMO化修饰，SENP1在非小细胞肺癌中高表达，且与预后负相关。因此我们构建了SENP1表达异常的细胞模型及相应的动物模型，分析SENP1是否对非小细胞肺癌具有促癌作用。使用WB、PCR、IP等实验分析SENP1是否调控了非小细胞肺癌中SIRT6的SUMO化，并进一步探索了相应的分子机制。通过上述研究，我们发现SENP1敲降可以降低肺癌细胞的增殖、侵袭能力，SENP1可以调控非小细胞肺癌中SIRT6的SUMO化，进而调节H3K56的乙酰化水平，并最终通过调控氨基酸转运蛋白的转录在非小细胞肺癌中发挥作用。本研究明确了SENP1在非小细胞肺癌中的作用及分子机制，有助于进一步明确非小细胞肺癌发生发展的分子机制,有助于评估SENP1为非小细胞肺癌分子诊断、疗效预后判断和治疗标靶的可能性。