新型统计模型在精神疾病的基因、脑影像和行为数据整合中的应用

This project aims at developing new statistical models to integrate genetic, neuroimaging, and behavioural data for mental disorders. We will tackle the following problems: (1) Considering the neuroimaging data as a group of independent variables loses information due to the interaction between different parts of the brain. We will build a statistical model to describe the spatio-temporal dependency among brain regions, and try to discriminate patients from healthy controls in this aspect;(2)Converging evidences suggest that various of brain activities are inheritable, but the whole-genome and whole-brain association study encounters many challenges as both data are in high-dimensions and with complex structures. We will develop new statistical models for the dimension-reduction in this association study, in order to improve its statistical power and to discover new pathogenic genes; (3)Clear pitfalls lie in the current approach of associating gene with behaviour through the two separate associations, including gene-neuroimaging and neuroimaging-behaviour. We will integrate the data in those three scales by a rigorous statistical model at the same time, expecting this method will help us to build new bio-markers across those three scales for mental disorders.

本项目旨在提出新的统计模型来分析精神疾病研究中的基因、脑影像、行为这三个尺度的数据，主要研究以下三个方面的问题：（1）大脑各个脑区之间相互关联，简单把脑影像看成独立的随机变量来处理，人为造成信息损失，我们希望提出一种统计模型描述不同条件下各个脑区间的时空依赖关系，并从时空依赖关系的角度来对比分析正常人和病人；（2）已有证据表明大脑的某些活动受遗传信息的影响，但是全基因组和全脑影像之间的关联分析遇到了高维复杂数据组带来的诸多挑战，我们希望充分利用数据的时空结构对该问题进行降维，并提高关联分析的统计检定力，发现新的致病基因；（3）目前通过分析影像-基因和影像-行为之间的联系来推断行为-基因联系的主流研究方法存在明显局限，我们希望建立严格的统计模型同时整合基因-影像-行为数据，定量地描述这三个尺度之间的关系，寻找横跨三个尺度的生物标记，提高精神疾病的诊断准确率。

在脑科学大数据时代，发展用于多尺度数据整合的统计学新方法，刻画基因-大脑-行为之间的关联关系，其方法论的研究可以促进多尺度、高维度数据挖掘理论和方法的发展，其在精神疾病的脑影像学标记以及在青少年脑发育及其对健康的影响等方面的应用研究也具有重要理论意义和实用价值。本项目在多个尺度进行了数据整合分析方法的研究，并重点开展了脑疾病和脑发育的应用研究，主要有以下3点学术贡献：1）发展异方差条件下的时变因果网络推断方法，基于任务态磁共振数据，重构脑功能有向网络，揭示不同行为模式背后的脑网络机制；2）采用全脑体素-全基因组超大规模关联分析方法，整合基因-大脑-行为三个尺度数据，探索影响青少年大脑发育的关键基因，发现与青少年大脑壳核体积相关联的基因，同时也是精神分裂症风险关联基因；3）大数据驱动的脑功能网络研究，整合大脑-行为两个尺度数据，驱动精神疾病的影像学标记研究，探索精神疾病的脑机制。本项目发展的多尺度整合分析算法均已提供开源工具包，供研究人员免费使用。通过广泛的国际合作，本项目在解析大脑社交决策网络、解析实时神经反馈控制的脑调控网络、有向网络分析发现精神分裂症患者脑网络系统相互作用异常、青少年大脑发育的基因控制信号、精神疾病的影像学标记等方面开展了一系列的应用研究，并取得了初步的成果在包括JAMA Psychiatry、Brain等顶级杂志上发表了3篇论文，受邀在JAMA Psychiatry上撰写了关于精神疾病的脑影像学标记物研究的邀约评论。该项目多尺度数据整合方法研究及其在脑疾病研究中的应用成果，为基于脑影像的脑疾病精准诊疗手段的研发提供了新工具，同时也为脑疾病发病机制的研究提供了新线索。