基质金属蛋白酶响应多模态纳米探针的设计及在精准手术导航中的应用研究

It has been a major obstacle to distinguish tumor boundary and tiny residual tumors in clinical glioma surgery. Considering the malignant tumor with higher expression of matrix metalloaproteinases (MMPs) than normal tissues, we will develop MMP-responsive nanoprobes to precisely distinguish gliomas from normal tissue with higher sensitivity and specificity, for guiding tumor resections. Due to the high biocompatibility and fluorescent stability, semiconducting polymer quantum dots (SPDs) are used to build Janus Fe3O4@SPDs nanoplatform, which itself has the ability as MRI and photoacoustic (PA) imaging contrast. In order to prepare a MMP-activated nano-probe, a polypeptide chain containing both MMP specific substrates and carbon nanospheres (CNSs) is linked to the surface of Fe3O4@SPDs nanoplatform. Before surgery, the nanoprobe can do multimodal imaging of gliomas by PA and MRI, and improve the accuracy of diagnosis and localization for tumor by exploiting the complementary advantages of each imaging modality. During surgery, the MMP activated fluorescence enable to accurately delineate the tumor margins and residual tumors with higher sensitivity and specificity for fluorescence guided surgery. This nanoprobe will facilitate to maximally remove the tumor and protect the normal tissue. This project is expected to achieve the precise definition of the tumor boundary, providing effective technical support for glioma surgical navigation.

神经胶质瘤手术中对肿瘤边界的判断和对微小残余肿瘤的识别，一直是临床医学领域的一大难题。本项目基于肿瘤和正常组织中基质金属蛋白酶（MMP）的表达差异，发展一种高灵敏度、高特异性的MMP响应多模态纳米探针，用于精确区分脑胶质瘤和正常组织，实现对肿瘤切除手术的精准导航。申请人以高生物相容性和高荧光稳定性的半导体聚合物量子点包覆四氧化三铁Janus纳米结构（Fe3O4@SPDs）为平台，其本身具有核磁共振成像和光声成像造影能力；通过在其表面偶联可被MMP识别的多肽底物和具有荧光猝灭功能的碳纳米球，构建MMP激活的纳米荧光探针。在手术前，该纳米探针通过对胶质瘤进行多模态成像，获得相互验证的影像信息，提高对肿瘤诊断和定位的准确性；在手术中，对肿瘤边界和残余肿瘤进行更灵敏和特异性的识别，进行精准的荧光手术导航，最大限度切除肿瘤，并保护正常脑组织。本项目的完成将为胶质瘤的手术导航提供有效的技术保障。

生物医学成像技术是肿瘤精准诊断与疗效监测的基础。本项目组以高生物相容性和高光学稳定性的有机半导体聚合物为基础，发展了一系列复合多模态纳米探针。该类探针可联合光声成像、化学发光成像、长余晖成像和核磁共振成像等多模态成像的优势，克服单一成像技术的不足。本项目组发展了多种策略（化学催化、双信号输出比率型、双模态成像等），显著提高纳米探针的成像灵敏度和成像特异性。基于肿瘤微环境的特性，本项目组进一步开发了一系列可激活多模态纳米诊疗平台。在肿瘤微环境的激活下，开启治疗疗效，显著提高了治疗的特异性。通过多模态成像（光声成像、化学发光成像、长余晖成像、核磁共振成像）监测治疗过程中关键因子变化，指导肿瘤精准光动力和化动力等治疗，为提高疗效和降低治疗毒副作用提供新思路。在本项目支持下，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc （1篇）、Chem （1篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（4篇）、Adv. Funct. Mater. （1篇）、Nano. Lett. （2篇）、Anal. Chem.（5篇）。项目研究成果申请并获得授权的中国发明专利3项。培养硕士和博研究生14名。在项目执行期间，项目负责人入选了教育部 “长江学者奖励计划”-青年项目、湖南省 “芙蓉学者” 特聘教授。获得了湖南省化学化工学会-青年化学奖，获得湖南省 “湖湘青年英才” 支持计划等。因此，本项目圆满完成项目设定的各项工作目标。