氧化偶联法将磷酰基邻位Csp3-H键转化为Csp3-N或Csp3-O键的研究

Oxidative coupling reaction makes chemical transformation much easier, faster and cleaner. Up to present, almost all of the organophosphorus compounds have been synthesized by previously activated nucleophile and electrophile, which suffer from low efficiency and tough-development of chiral center, especially at the phosphorus center. Base on this situation, combining the advantages and features of oxidative coupling reaction, this project will focus on the direct activation of Csp3-H bond adjacent to a phosphoryl group with some functional groups, and then couple it with nitrogen or oxygen-containing reagents to form Csp3-N or Csp3-O bond catalytically and selectively. This transformation will make the synthesis of α-amino or α-oxo organophosphorous compounds much convenient and faster. The methodology will be developed by reasonable designed substrates, optimized metallic or organocatalyst, and screened oxidant. In the meantime, research will be carried out to reveal the unambiguous mechanism of these oxidative coupling reactions. And on this basis the scope of this methodology will be extended to the construction of quaternary carbon center, and also the chiral centers both at carbon and phosphorus atoms under the circumstance of chiral conditions. This project will give a better understanding and extensive application of oxidative coupling reaction, and provide a new solution for the preparation of a serial of functionalized organophosphorus compounds.

氧化偶联反应使得化学转化更加简便、快捷、绿色。本项目拟针对目前有机磷化物的合成几乎均需采用预先活化的亲核试剂与亲电试剂反应、效率低、手性尤其是磷原子的手性难以控制的问题，结合氧化偶联法的优势和特点，采用催化的氧化偶联反应直接对含有功能团的磷酰基邻位的Csp3-H键进行官能团化，将其与氮或氧试剂进行偶联，选择性地转化为Csp3-N或Csp3-O键，从而方便、快速地合成一系列α-胺基或α-氧代的有机磷化物。通过合理设计底物、筛选适当的金属或有机催化剂以及氧化剂来优化反应条件，建立高效率、高选择性的方法学；并研究反应的机理与规律；在此基础上将方法学应用于磷酰基邻位季碳中心的构建，并通过营造手性环境控制新形成的碳原子及磷原子的手性中心。以期更深层次地理解以及更广范围地应用氧化偶联法，为一系列官能团化的有机磷化合物的合成提供全新的思路和方法。

本项目以温和的条件及低廉的成本合成了一系列重要的化学中间体以及有机磷化合物，包括哑嗪、氨基亚甲基膦酸酯、α-氨基亚甲基膦酸酯的偕二胺衍生物以及烯烃膦酸脂等。所建立的方法学条件温和、产率高、底物适用性高、成本低，为它们的合成提供了一种利于生态环境发展的技术。项目首次系统地研究各种铵盐催化亚胺的相转移反应来合成N-磺酰基哑嗪，为哑嗪的合成提供了一种高产率的、简便的方法。为传统方法难合成的α-位是亚甲基的氨基膦酸酯的合成提供了一种崭新的途径。获得一类结构新颖的有机膦酸酯化合物——α-氨基亚甲基膦酸酯的偕二胺衍生物，为其合成提供了一种条件温和、操作简便、高产率的合成方法学。以温和的反应条件、中等至良好的收率发展出合成1-芳基乙烯基膦酸酯的方法学。对多取代的烯烃膦酸酯的选择性合成获得了突破性成果；首次实现在无金属参与下通过光反应合成三氟甲基取代的膦酸酯。已合成的这一系列有机磷化合物具有潜在的生物活性，进一步的活性测试将可能发展出具有良好治疗效果的创新药物，从而为研制创新药物作好前期准备。