高选择性昆虫AP型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计及合成

Acetylcholinesterase (AChE) recently has received much interest because of its broad spectrum, high efficiency, good environmental compatibility. Research shows that, there is a great difference between the different sources of AChE structure, but most of the current commercial inhibitors showed no selctivity between agAP-AChE and hAChE. Therefore, the design and synthesis of new highly selective AChE insecticide has great significance. Therefore, the interactions between various pesticdes and different sources of AChE will be investigated systematically, using the combination of the techniques of organize synthesis, molecular biology and molecular modeling. to find out some residues in plant pocket of AChE, which can make specific interaction with the inhibitors. As a result, the rules of interactions between AChE and various insectices will be summarized to understand the molecular mechanism of selective generation, and then design and synthesis of novel selective inhibitor molecules with high selectivity on agAP-AChE through Pharmacophore-linked Fragment Virtual Screening （PFVS）method. The project will lay a foundation of further development of new high selectivity AChE inhibitor.

乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂具有广谱、高效、环境相容性好等优点，是杀虫剂研究的热点领域之一。不同来源的AChE结构差异较大，但目前大部分商品化抑制剂对人AChE和昆虫AChE之间的选择性较差。如何设计合成出对昆虫AChE具有高选择性杀虫剂是一个具有理论和现实意义的研究课题。本项目拟通过深入研究不同类型商品化药剂与不同来源AChE的相互作用，找出与昆虫AChE结合口袋中可能与抑制剂发生特异性相互作用的氨基酸残基，揭示选择性产生的分子机制。在此基础上，采用药效团连接碎片虚拟筛选方法设计合成对昆虫AChE具有较高抑制活性的分子，力争获得1~2个结构新颖、选择性高、并具有广谱高效杀虫活性的AChE抑制剂分子。该项目将为进一步开发新型AChE抑制型杀虫剂奠定坚实的基础。

乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂具有广谱、高效、环境相容性好等优点，是杀虫剂研究的热点领域之一。本项目深入研究不同类型商品化药剂与不同来源AChE的相互作用，找出与昆虫AChE结合口袋中可能与抑制剂发生特异性相互作用的氨基酸残基，揭示选择性产生的分子机制。在此基础上，采用药效团连接碎片虚拟筛选方法设计合成对昆虫AChE具有较高抑制活性的分子，以环己酮、单萜衍生物2-莰酮为先导物，设计并合成了他克林和桥亚甲基他可林；以邻、间氨基苯乙酮为先导物，设计并合成了乙酰基苯甲酰胺，在此基础上采用活性亚结构拼接原理，合成了5大类110个结构新颖的乙酰胆碱酯酶抑制剂，从中筛选出了45个高活性的抑制剂，其中38个化合物的活性优于临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂——加兰他敏。通过酶抑制动力学检测，并进一步进行构效关系分析，为设计新型AChE抑制型杀虫剂的抑制剂提供结构基础。