TRAF6介导Legumain分泌调控并影响肿瘤转移的功能研究

大量实验结果已表明肿瘤细胞的转移是非常复杂的生物学过程，多种蛋白质分子均参与其中。鉴定这些分子并研究它们的参与细节将为人类战胜癌症提供充足的理论依据。Legumain作为半胱氨酸蛋白酶的典型代表，在乳腺癌等癌症的转移过程中扮演了重要角色。本课题起始于第一个Legumain的非底物性质相互作用蛋白TRAF6的鉴定，并证实TRAF6参与Legumain转运分泌调控；我们拟通过免疫共沉淀和质谱分析实验鉴定参与Legumain转运分泌的TRAF6复合物，同时测试抑制乳腺癌细胞中TRAF6的表达对肿瘤转移的影响。基于上述理论结果，我们拟设计特异性阻断肿瘤细胞中Legumian转运分泌的前体药物，并测试该药物的治疗效果。从而为将来的临床治疗乳腺癌提供一种新的方案。可以预见，这种前体药物和本实验室正在研制中的Legumain抑制剂的联合使用将极大地提高乳腺癌的临床疗效，从而提高我国抗癌新药的研发水平。

人类多年的肿瘤研究结果已经表明肿瘤细胞的转移是一个及其复杂的生物学过程，需要多种蛋白质分子参与。深入地研究这些分子细节将为人类最终战胜癌症提供充足的理论基础。本课题立足于TRAF6对Legumain的转运分泌调控，并利用生物信息学和内源性免疫共沉淀，预测和鉴定参与Legumain转运分泌的TRAF6复合物；实验结果证实TARF6可作为Legumain蛋白的E3连接酶，TARF6通过K63方式连接多聚泛素到legumain的318位赖氨酸上。而TRAF6和AEP的相互作用对于理解AEP在肿瘤细胞中的调控及肿瘤转移具有重大理论和应用价值。基于上述理论依据，设计特异性阻断肿瘤细胞中Legumian转运分泌的Legumain抑制剂（AEPI），为将来的临床癌症治疗提供一条新的线索。