新信号通路NF-κB-E2A-BIK在经典型霍奇金淋巴瘤中的作用机制。

NF-κB持续活化在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）肿瘤细胞－HRS细胞凋亡逃逸和增殖中发挥核心作用；而ID2和ABF1对E2A转录活性的抑制是HRS细胞丧失B细胞表型的重要原因。申请人前期发现，NF-κB维持ID2和ABF1在cHL中的高表达；相对于正常B细胞和其他种类淋巴瘤，促凋亡基因BIK在cHL中表达最低或缺失；E2A过表达激活BIK表达、促进cHL细胞凋亡。申请人提出假说：潜在通路NF-κB-E2A对HRS细胞生存和特殊表型有重要贡献。本课题拟在前期工作的基础上，利用细胞系深入机制研究，阐明NF-κB对E2A活性的影响；E2A在cHL中的抑癌作用及对BIK的调控、BIK的表观遗传调控；并结合临床标本，探讨E2A和BIK表达水平对cHL疾病的发展、转归的潜在预测作用。本课题研究结果不仅有助于从分子水平揭示cHL发病机理，而且可为cHL个性化治疗提供参考，为分子靶向治疗提供新的靶点。

以往研究证明，NF-κB持续活化在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）肿瘤细胞－HRS细胞凋亡逃逸和增殖中发挥核心作用；而ID2和ABF1对E2A转录活性的抑制是HRS细胞丧失B细胞表型的重要原因。本课题通过研究证明，NF-κB维持ID2和ABF1在cHL中的高表达，抑制NF-κB后ID2和ABF1表达下降；同时，在Burkitt lymphoma (BL)中，NF-κB也控制了ID2的表达；相对于正常B细胞各个亚型和其他种类B细胞淋巴瘤，促凋亡基因BIK在HRS细胞中表达最低或缺失；E2A过表达激活BIK转录、促进cHL细胞凋亡及周期阻滞；在正常B细胞各个亚型和其他种类B细胞淋巴瘤中，E2A和BIK在mRNA表达水平上呈正相关。综上所述，本课题结果提示：1）NF-κB信号通路的持续性活化参与了HRS细胞中E2A活性的抑制，从而对HRS失去B细胞表型有着一定的作用；2）以往研究证明E2A活性受抑是HRS细胞特殊表型的重要机制之一，本课题证明E2A能激活BIK表达，促进HRS细胞凋亡及周期阻滞，因此E2A在cHL中扮演了抑癌基因的角色。E2A-BIK信号通路的抑制在HRS细胞凋亡逃逸和增殖中发挥重要作用。. 另外，在BL中，我们发现去甲基化药物地西他滨（decitabine，5-aza-dC）可以激活NF-κB的活性，促进ID2、FAS的转录，抑制转位的癌基因MYC表达，从而抑制BL淋巴瘤细胞增殖。我们通过一系列实验证明，ID2和FAS的表达上调，与地西他滨激活NF-κB活性有关。而MYC癌基因的表达受抑制，很可能与ID2的高表达有关。可见，DNA甲基化对B细胞表型（包括E2A高活性，ID2低活性）的维持至关重要，而B细胞表型对转位癌基因表达必不可少。因此，DNA甲基化在B细胞淋巴瘤转位癌基因表达中的重要作用