新的脂肪因子与胰岛素抵抗的研究

脂肪可分泌多种生物活性肽/蛋白质，统称为脂肪因子(adipokine)。研究表明，脂肪因子可作为调节胰岛素敏感性的重要靶分子。本项目在自主发现两种新的脂肪因子前提下，通过制备条件性基因敲除小鼠、基因过表达小鼠，了解该两脂肪因子的基因功能，确认其能否作为干预胰岛素抵抗的新靶点，能否成为防治肥胖、糖尿病、心脑血管疾病的新靶点。

脂肪因子等分泌蛋白在健康和疾病中发挥重要作用，本项目对两个分泌蛋白开展了系列原创性研究，取得重要进展。.1. 新脂肪因子Subfatin(又名Metrnl)的发现及胰岛素敏感性研究。构建了一个含208个分泌蛋白的脂肪因子库；发现了全新脂肪因子Metrnl，已被全球蛋白资源数据库UniProt收载；建立了该新蛋白研究的一整套技术平台，特别是，创建了Metrnl 条件性基因敲除小鼠(MetrnlloxP/loxP)，并成功培育了Metrnl 全敲小鼠和各种细胞特敲小鼠；阐明了Metrnl是胰岛素增敏剂，可拮抗高脂饮食或者Leptin敲除引起的胰岛素抵抗；揭示了Metrnl作为胰岛素抵抗防治靶点的作用机制，由PPARr信号通路所介导，与白色脂肪功能改善有关，包括脂肪分化增强、脂质代谢活跃、炎症反应减轻。.2. Visfatin(又名Nampt)的代谢和心脑血管功能研究。揭示了Nampt酶在限食增强胰岛素敏感性等有利作用中至关重要，Nampt生化通路受损与糖尿病血管并发症、非酒精性脂肪肝有关，烟酰胺、烟酰胺核糖可分别防治这些疾病。首次证明了Nampt可作为脑卒中急救和康复的治疗靶点，确定了烟酰胺单核苷酸可作为抗脑卒中新药研发。通过5.5万个化合物高通量筛选，确认了结构多样的新型Nampt抑制剂，发现了首个Nampt荧光探针化合物，测试到一个潜在的Nampt激活剂具有抗脑卒中活性。.在Trends Pharmacol Sci、Autophagy、Diabetes等发表SCI论文27篇，其中影响因子5以上11篇、10以上2篇；主编专著1部；特邀报告20次；授权专利10项；国际指南2项；临床前新药1项；培养国家优青1名，863青年科学家1名，博士后、博士、硕士毕业15名；举办超千人国际会议等5次；获上海市自然科学二等奖、全国优秀科技工作者、全国巾帼建国标兵，当选中国药理学会心血管药理主任委员。