糖代谢调节中胃肠激素的相互作用关系和相关作用机制研究

糖代谢调节异常在全球的发病人群正以惊人的速度在蔓延，而所带来的相关经济负担更是以令人叹为观止的数目在增加，因此对于糖尿病病因学的进一步研究以及寻找糖尿病药物治疗的的新靶点是必要的而且是所有致力于糖尿病研究工作的研究者们所期待的。胃肠轴在能量代谢中存在作用是众所周知的，胃肠激素在不同水平影响着糖代谢，然而对于多数胃肠激素来说，他们的潜在作用还没有完全被阐释清楚。本项目着眼于几种胃肠激素（ghrelin,obestatin,GLP-1和insulin）在糖代谢调节中的相互作用关系并对其相互作用机制进行初步探讨，该研究是基于申请人在日本留学期间所做研究的基础上所行的后续研究和扩展。计划在体观察正常糖代谢和异常糖代谢状态下ghrelin和obestatin对于insulin和GLP-1分泌的影响。期待通过上述相关研究可以为寻找糖尿病治疗的新靶点提供理论和实验基础。

我们着眼于胃肠激素Ghrelin家族中的二种脑肠肽Ghrelin和Obestatin在糖代谢调节中的作用，观察正常糖耐量大鼠中胃肠激素Ghrelin对于胰岛素和GLP-1分泌的作用和相关机制，并探讨在高糖高脂肥胖2型糖尿病大鼠模型中胃肠激素Obestatin对于糖代谢和胰岛素分泌的影响和相关机制。在我们的研究中发现：1.正常糖耐量Wistar雄性大鼠，口服糖负荷条件下，外源性给予Ghrelin门静脉输入后，与对照组比较，Ghrelin组血糖水平明显升高，胰岛素和GLP-1水平下降；肝迷走神经切断术可以转复Ghrelin对于口服葡萄糖负荷后胰岛素和GLP-1的抑制作用；酚妥拉明(非选择性α受体拮抗剂)和Ghrelin同步门静脉输入后，Ghrelin对于葡萄糖刺激后胰岛素和GLP-1的抑制作用消失；KP-102 (Pralmorelin，一种人工合成的生长激素释放多肽)应用后得到与Ghrelin输入后相似的结果，即抑制葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1释放；[D-lys3]-GHRP-6(生长激素促分泌物受体拮抗剂)也可以转复Ghrelin对于糖刺激后胰岛素和GLP-1分泌的抑制作用。2.2型糖尿病大鼠模型应用胃肠激素Obestatin进行干预，与盐水对照组相比，Obestatin组空腹血糖降低，空腹C肽水平升高；病理观察显示Obestatin组胰岛损伤减轻，胰岛数量增加，胰岛细胞形态呈不同程度改善，胰岛素颗粒大而饱满，细胞器损伤减轻；表达胰岛素的细胞明显增多，表达胰高血糖素的细胞减少；胰岛凋亡细胞数量明显减少；胰岛组织内Akt和GSK3β表达显著增高。上述结果表明：(1)外源性Ghrelin可以通过GHS-1a受体抑制葡萄糖刺激后的胰岛素和GLP-1分泌，表明进餐后Ghrelin水平的下降可能是incretin效应发生前提条件，包括肝迷走神经在内的胃肠神经网络系统参与Ghrelin对于incretin效应的调节；(2)胃肠激素Obestatin可以改善高糖高脂+STZ诱导的2型糖尿病大鼠模型的糖代谢水平，减少胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，改善胰岛素的分泌，Obestain对于β细胞的抗凋亡作用与PI3K/Akt/GSK3β的表达增强密切相关。