2型糖尿病的生物分子网络动态行为与调控机理研究

糖尿病源自糖代谢系统紊乱,是一种涉及到动态分子网络调控的全身性复杂代谢疾病。本课题以2型糖尿病的发生、发展及手术治愈的动态过程为研究对象，利用系统生物学的理论计算和实验验证相结合的研究模式，建立其动态过程的生物分子网络的数学模型，研究其动力学性质和调控机理。(1)系统获取动物模型大鼠肠道的正常状态、糖尿病状态、手术后治愈状态和期间的多层次时间序列数据，并基于矩阵相关分析的框架对这些异源多层次进行集成分析。(2)集成实验产生的高通量数据及公开数据，以最优化和图模型为工具推断并整合2型糖尿病发生发展中的蛋白相互作用,基因调控网络和代谢网络。(3)对动态分子调控网络进行鲁棒性和可控性分析，整合及探测网络功能模块和活性通路，进行多稳态的动力学行为分析，得到表征糖尿病状态(正常，糖尿病，手术治愈)转化过程的关键调控因子和网络并进行实验验证，从网络层次揭示2型糖尿病发生与发展、预防与治疗的调控机制。

糖尿病是一种高度异质性多基因系统性疾病，其发生发展过程涉及到基因、蛋白、代谢物等之间相互作用，用传统单个分子和基因的研究方法要理解糖尿病的致病十分困难。该项目发展了复杂糖尿病发生发展过程的临界理论和大数据检测方法、生物分子因果关系推断及网络重构的全新方法和理论，从系统层面上研究了糖尿病病程过程中，重要的基因、蛋白之间的复杂相互关系的动态变化，确定了糖尿病病发生发展过程中关键节点、关键网络及关键基因，在动态和网络层面揭示糖尿病致病的临界机理。特别是，(1)首次提出“部分互信息”(Part mutual information)这样新概念和理论，通过“部分互信息”量化网络中节点之间的直接关联性，实现由观测数据直接构建生物网络，解决了条件互信息(Conditional mutual information)及部分相关性(Partial correlation)的方法存在着过低或过高估计的问题。(2)提出糖尿病发生发展过程的临界状态的新概念及由大数据检测这种临界状态及其关键因子的全新理论，提出了生物系统动态过程的临界状态概念及动态网络标志物（DNB: Dynamical network biomarker）的理论和方法，为这领域开创了新方向。理论和实验证实糖尿病发生发展过程中有两个临界状态，分别对应胰岛素抵抗和beta细胞大量死亡现象的前疾病阶段，在基因和网络层次上揭示2型糖尿病自然病程的不同阶段、组织中的网络特异性和非线性临界过程的分子机制。(3) 建立了生物分子网络构建方法，真正实现由网络诊断疾病和个体医疗这一目标，可直接应用于糖尿病、癌症等临床诊断及健康状态分析，具有重要生物医学意义。该研究对系统生物学的核心理论体系构建、预防性医疗和个体医疗具有重要意义，本研究的工作在国外媒体有广泛报道。