基于目标变量联合建模的高精度分子对接方法研究

Molecular docking is a powerful approach in computer-aided drug discovery and drug design. However, docking accuracy becomes very unreliable when the ligand is highly flexible with many rotatable bonds. So the efficient search algorithm and the accurate scoring function play essential roles in molecular docking. In this project, a new multiobjective estimation of distribution algorithm based on joint probabilistic modeling is proposed and the theoretical and its application on molecular docking are researched. The proposed algorithm, namely JM-MEDA, uses the multidimensional Bayesian network as its probabilistic model. It can capture the dependencies between objectives, variables and objectives. This model leads to a problem decomposition that helps the proposed algorithm find better tradeoff solutions to the multiobjective problem. The algorithm also uses a regularization method to improve estimation of probabilistic. Then we analysis of the convergence, the convergence rate, computational complexity and performance stability of the algorithm. Finally, two different scoring functions are used as objective functions in multiobjective optimization problem, the algorithm is applied to solve the highly flexible protein-ligand docking problem. The JM-MEDA algorithm will have important application value because of the wide application of evolutionary algorithm. In addition, there is extended significance to popularize for the research of this subject applied to solve the optimization of molecular docking and computational biology of other complex optimization problems.

分子对接作为一种药物设计工具,在药物发现领域发挥着重要的作用。然而，在高维复杂的分子对接问题中，对接精度则面临巨大挑战。因此设计高效的构象搜索算法及构造准确打分的目标函数是分子对接方法研究的关键所在。本课题提出一种基于目标变量联合建模的多目标分布估计算法（JM-MEDA），并对其进行理论分析以及在分子对接中的应用进行研究。课题首先对目标和变量进行联合建模，动态地学习目标和变量之间的关系；设计多维贝叶斯网络作为其概率模型，并使用正则化技术来提高概率模型的参数评估。其次分析算法的收敛性和收敛率、计算复杂性以及性能稳定性。最后从优化的角度构建多目标优化模型，并研究算法在单目标和多目标对接优化模型中的应用。本课题提出的JM-MEDA算法及其理论分析具有重要的理论意义，在一定程度上能推动进化算法的发展；算法在分子对接中的应用对于其求解计算生物学中其它复杂优化问题具有重要的指导意义。

分子对接在药物发现领域发挥着重要的作用，高效的构象搜索算法是分子对接方法研究的关键所在。本项目主要是从分子对接的构象优化算法的角度解决高维柔性分子对接中有效性和精确性的问题，分别从进化算法的角度来同时考虑优化蛋白质-配体之间的分子间的能量和蛋白质-配体之间的形状匹配问题，为柔性分子对接中的高维问题提供新的思路和方法。具体包括以下几个方面：.（1）设计将随机漂移粒子群优化算法和局部搜索算法有效结合，实验采用67个测试对象，通过与粒子群优化算法，量子粒子群优化算法和拉马克遗传算法进行比较，实验表明，将局部搜索技术引入随机漂移粒子群优化算法后，算法在收敛速度和准确性上均优于其它三种算法。从收敛性能和获得的能量值综合来看，尤其是对于高柔性配体，该方法能够产生更准确的对接结果。.（2）针对量子粒子群优化算法易早熟收敛特点，设计将目标和变量联合建模作为参数引入个体粒子进化过程，并采用协同进化策略来解决高维对接问题。通过协同进化算法降低问题的维数，有效的解决复杂的、高维的优化问题。实验采用57个测试对象，分别与相关的其它搜索算法进行比较，研究表明，该算法的搜索性能稳定，解决高维对接问题时效果较好。.（3）为了阐明设计的搜索算法的实施效果，使用分子动力学模拟对以上设计的分子对接构象搜索算法的实验结果进行进一步验证，实验选取寡肽结合蛋白（OppA）为实验对象，通过分析蛋白质和配体体系的稳定性和构象柔性，计算结合自由能等进一步更准确地评价蛋白质与配体之间的亲和力及不同对接算法引起的复合物结合区域之间的差异。.（4）受体和配体之间的解除结合模拟可以提供对复合物亲和力的深入理解，并可以量化整个过程中的能量变化。实验采用Barnase-Barstar为研究目标，分别从整体结构稳定性、残基柔性、二级结构变化和结构解折叠行为等方面比较了不同温度下复合物与单独的Barnase的动力学特性，模拟分析了受体和配体的结合位点及结合模式，对于发现具有治疗意义的蛋白质靶标具有重要意义。