TSPO在调控肿瘤微环境及胶质瘤发生发展中的作用

It is believed that the tumor microenviroment plays the vital roles for tumor progression, however, due to the heterogeneity in tumor microenviroment the relevant regulatory mechanism remains unclear. In our previous study, it was found that a kind of outer mitochondrial membrane protein named TSPO is upregulated in numerous kinds of cancers especially the glioma. The TSPO gene deficiency in glioma xenograft mice promoted the tumor growth and decreased the mice survival rate. Therefore, we proposed that the TSPO is a key regulatory factor in glioma initiation and progression. In this study we will use “loss of function” (TSPO knockout mice) strategies to investigate the functions of TSPO in tumour microenviroment including the inflammatory microenvironment, angiogenesis and glycolysis environment, and confirm the regulatory roles for glioma development. This study will help us to further understand the molecular regulation mechanisms between TSPO and tumor microenviroment, and provide some novel insights for tumor prevention and treatment.

肿瘤微环境对肿瘤的发生发展、侵袭和迁移具有重要的调控作用。然而，肿瘤微环境存在复杂的异质性，其调控机制还不清楚。在前期研究中，我们发现了一种线粒体外膜转位蛋白TSPO在多种肿瘤组织如神经胶质瘤中高表达，TSPO基因敲除后小鼠脑胶质瘤的生长速度明显加快，瘤组织内血管增多，小鼠致死率期限明显缩短，表明TSPO在胶质瘤的发生发展过程中发挥重要作用。因此，在本研究中我们将利用“功能丧失（loss of function）”策略利用TSPO基因敲除小鼠胶质瘤模型，系统地研究TSPO对肿瘤微环境（如免疫反应微环境、血管生成环境以及代谢微环境）及胶质瘤发生发展的影响。通过本研究希望揭示TSPO在胶质瘤发生发展中的分子调控机制，验证TSPO作为治疗胶质瘤新靶点的潜在作用。

TSPO是一种18 kDa大小定位于线粒体外膜的跨膜蛋白。在之前的研究中发现，TSPO在多种炎症性反应疾病和肿瘤组织中都有上调表达，但是TSPO在其中所起的作用和调控机制还没有研究清楚。本项目利用TSPO敲除小鼠胶质瘤移植模型和胶质瘤原发模型，对TSPO在胶质瘤发生发展中所起的作用进行了深入的研究。研究发现，TSPO敲除可以促进小鼠脑移植模型和原发模型中胶质瘤的生长以及肿瘤内部微血管的生成。进一步的研究发现，TSPO敲除可以使线粒体的形态从线性变成碎片状，ATP的产生降低，线粒体的膜电位降低，ROS的产生增多，并且线粒体氧化磷酸化水平降低。同时发现，TSPO敲除增强了胶质瘤细胞和组织的糖酵解水平，使胶质瘤的代谢方式从线粒体转向糖酵解，更趋向于Warburg effect。在人的具有肿瘤干细胞特性的GBM细胞系GBM1B中同样发现，TSPO knockdown可以促进GBM1B细胞的生长，并且降低氧化磷酸化水平，增强糖酵解水平。另外，TSPO的拮抗剂PK11195在腹腔连续注射接种胶质瘤的小鼠之后，同样发现可以促进胶质瘤的生长以及血管的生成。以上的研究证明，TSPO敲除可以改变胶质瘤细胞和组织的代谢平衡，使肿瘤的代谢方式更趋向于糖酵解，从而促进了胶质瘤的生长以及血管的生成。本项目为胶质瘤的研究提供了新的研究方向和靶点，为胶质瘤的靶向治疗提供了新的理论基础。