影响端粒长度相关基因的多态性在海南黎族和汉族慢性阻塞性肺疾病患者中的对比研究

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a serious health problem. Individual genetic susceptibility factors influence the risk of COPD. This project utilizes case-control study and family-based association study with Taqman SNP genotyping method to analyze risk factors between or within Hainan Li and Han patients, to analyze the percentage of tag SNP based haploid gene in Hainan Li and Han patients by selecting tag SNP in COPD telomere regulating genes, to compare risk factors and genetic susceptibility difference within and between COPD patients, finally to evaluate the pathogenesis of COPD from genetic polymorphism, race and environmental perspectives by analyzing the interaction between environmental factors and COPD genetic polymorphism. This project will not only provide more epidemiological and genetic data for the prevention and treatment of Hainan Li COPD patients, but also will provide novel potential targets for drug treatment of COPD by finding new types of mutation or deletion mutation. This project will provide more theoretical basis for the pathogenesis of COPD by predicting biological functions of the susceptibility loci. This project will also reveal telomere length regulating gene polymorphism in Hainan Li and Han COPD patients and its biological function for the first time, which has great scientific significance for the enrichment of biological resource gene banks in China.

采用病例对照研究和基于家系的关联研究，以Taqman SNP genotyping 等方法，分析海南黎族和汉族民族间、民族内COPD患病的危险因素；检测COPD 患者端粒长度相关基因中遴选出的标签单核苷酸多态性（tag SNP）并分析其基因单倍体在海南汉族、黎族COPD患者中的比例；比较民族内、民族间COPD 患病的影响因素及遗传易感性的差异，分析环境等因素与COPD基因多态性的交互作用，以从基因多态性、民族、环境等多角度多层次探索COPD 的发病机制。不仅可为海南黎族COPD 患者的防治提供更多的流行病学及遗传学资料，还可能发现新的突变或缺失类型，为COPD的药物治疗提供潜在靶点。通过对易感性位点进行生物学功能的预测和探索，为研究COPD的发病机制提供更多理论依据。而且将首次揭示海南黎、汉族COPD 患者端粒长度相关基因遗传和基因多态性变化的类型及其生物学功能，丰富我国生物资源基因库。

本研究采用q-PCR及Sequenom MassARRAY SNP等技术，测定了海南黎族和汉族COPD患者端粒长度及端粒长度相关基因（TERT、TERC、OBFC1、NAF1、RTEL1、CTC1和ZNF676）的多态性分布，以探索海南黎族人群COPD的易感基因，揭示危险因素和基因多态性的交互作用，及标签SNP和基因单倍体对COPD的遗传易感性，通过探讨端粒长度相关基因的多态性是否参与COPD的发生，并分析黎族和汉族 COPD 患者端粒相关基因的SNP的差异及易感性位点的异同，从种族、遗传和基因多态性变化的角度，探讨COPD的可能发病机制，从而为COPD的防治提供遗传及流行病学依据。.端粒长度研究结果显示： COPD组和对照组的端粒相对长度分别为0.66±0.47和1.44±0.89，有显著差异。我们根据端粒长度的中位数0.8284进行分组，并观察到端粒长度小于0.8284的个体的COPD风险是端粒长度大于0.8284的个体的2.92倍；短端粒增加了男性患慢性阻塞性肺病的风险。.基因多态性与COPD的发病风险结果显示：RTEL1基因中rs4809324多态性可降低COPD发生的风险。TERT基因中 rs10069690 C/T-T/T基因型在显性模型中与增加COPD风险相关(P =0.046)， rs2853677与增加COPD风险相关（P=0.026)；rs2853676与增加COPD风险相关。其余端粒相关基因ACYP2，TERC，NAF1，TNIP1，OBFC1，MPHOSPH6上的31个位点进行多态性与COPD患病风险的回归分析，未发现显著结果。. 端粒长度与多态性结果显示：对于ZNF208基因上的rs2188972位点，携带G等位基因的受试者具有较长的端粒长度：基因型GG的RTL为0.88±0.68、AA基因型的RTL为0.69±0.52。对于其他基因座，与野生型个体相比，rs8103163携带的 CA 基因型和 rs7248488 携带的AC基因型的个体具有较长的端粒长度。.我们的研究发现了海南黎族和汉族COPD患者端粒相关基因的SNPs分布情况及差异；较为全面阐明了海南黎族和汉族COPD患者端粒相关基因多态性、白细胞端粒长度与COPD发病、临床表现的相关性；发现了COPD新的突变或缺失类型，不仅有利于探讨COPD发病机制，也将为海南COPD的防治计