基于力学-生物化学信号通路的组织工程骨多尺度建模

There are multiple complex interactions between mechanical stimuli and growth factors during tissue-engineered bone regeneration. It's very important to optimize the combinations of mechanical stimuli and growth factors to achieve synergy effects. However, traditional biological experiments are often expensive and time-consuming since numerous candidate conditions have to be examined for this complex system. Integrated experimental and mathematical modeling approach provides a systematic rational approach to quantitatively studying bone regeneration. Based on our previous work on multiscale modeling of bone regeneration, this project will employ a systems biology approach to develop a multiscale mathematical model incorporating signaling pathways, cellular activity, scaffold properties and tissue regeneration based on the stress-biochemical signaling network, to simulate dynamic evolution of bone regeneration within three dimensional calcium phosphate scaffolds. Further in vitro and in vivo experiments will be conducted to validate the efficiency of the model. The validated model will be used to quantitatively evaluate the synergism effects of combining mechanical stimuli and growth factors on bone regeneration, and to optimize BMP2 doses and release ration under different mechanical microenvironments. The proposed project is expected to quantitatively describe the dynamic mechanisms of interactions between mechanical stimuli and growth factors at molecular, cellular, and tissue scales, and to control and optimize the mechanical loading and BMP2 doses to accurately regulate the desired bone regeneration, and to provide useful guides for scaffold designing in tissue-engineered bone regeneration.

组织工程骨的构建过程中力学刺激和生长因子之间存在着多种复杂的交互作用，如何控制力学刺激与生长因子的组合以协同地促进骨再生是一个非常重要的问题。然而传统的生物实验需要考察大量的实验条件，既昂贵又费时。数学建模与实验数据相结合，为研究骨再生提供了一种系统理性的途径。在我们前期关于骨再生多尺度模型研究的基础上，本项目将采用系统生物学方法，基于应力-生化信号通路建立包含信号通路、细胞活动、支架特性和骨组织再生的多尺度数学模型，模拟三维支架内骨再生的动态演化过程；进一步通过体外和体内实验验证模型的有效性，定量评价力学刺激与BMP2对骨再生的协同作用，针对不同的力学微环境控制和优化BMP2的剂量和释放比例。本项目旨在定量刻画力学刺激与生长因子在分子、细胞和组织层次上交互作用的规律，控制和优化应力刺激的加载与BMP2的释放以有目的地、精确地调节骨再生的进程，并为组织工程骨构建中支架材料的设计提供指导。

细胞微环境，包括力学微环境（mechanical microenvironment）和生化微环境（biochemical microenvironment），在细胞命运决定、功能实现、组织器官再生（如骨再生）和疾病（如肿瘤）的发生发展中发挥着重要的作用。因此，对细胞信号通路网络和微环境的多尺度数学建模是系统地研究细胞命运决策和疾病发生发展的重要途径，有助于我们更深入地理解这些生物学过程中的动态机理并作出预测和控制。..为此，本项目主要结合生物学实验，采用系统生物学方法，基于细胞内信号通路，建立多尺度模型，定量评价和优化生长因子的协同效应，为定量分析和理解细胞微环境信号在分子、细胞和组织层次上交互作用的规律提供帮助。...在此项目的资助下，我们的研究取得了重要的进展和良好的结果。我们对微环境中巨噬细胞介导的胶质瘤耐药性建立了偏微分方程模型并分析了关键参数，揭示了依赖于剂量的耐药性，研究了药物组合的协同作用和优化策略（Molecular Cancer Therapeutics，2018；IF：5.78）上。此外，我们建立随机微分方程模型研究了肿瘤微环境变化介导耐药性的机理，并将其与病人群体的存活率连接起来，使用病人临床数据（ctDNA）进行了验证，预测了不同药物组合的剂量依赖型协同作用模式 (Scientific Reports, 2016)。此外，我们对药物诱导胶质瘤分化的信号通路网络进行了系统生物学建模，发现cyclin D1的"开关"机制能够造成噪声环境下细胞异质性响应从而介导了耐药性的产生 (FEBS Letters, 2015; BMC Systems Biology, 2016)。更深入地，我们基于动力学模型系统地研究了信号通路中的交联反馈介导耐药性的动态机制，并分析了如何设计药物组合的靶点以减少耐药性的产生（Oncotarget, 2016）。...此项目资助的研究成果已被世界著名应用数学家Philip K. Maini（英国皇家学会院士、医学科学院院士）等人在Cancer Research, Briefings in Bioinformatics, Genome Medicine, Integrative Biology, Biostatistics，Expert Opinion on Drug Discovery等权威杂志引用70余次。