心肌线粒体氧化磷酸化功能减弱抑制STAT3信号-心肌肥厚向心衰转化的新机制

It is important to clarify the mechanisms of the transition from heart hypertrophy to heart failure. Impairment of cardiac mitochondrial oxidative phosphorylation induces heart failure, the mechanism by which is unclear; STAT3 has the protective effects against heart failure. The expression and activity of STAT3 decrease in heart failure, the mechanism by which remains unelucidated. Our preliminary study found that inhibition of myocardial mitochondrial oxidative phosphorylation by mitochondrial chemical uncouplers and mitochondrial respiratory chain complex I inhibitor significantly inhibited the activity and protein level of STAT3. Therefore, we put forward the project that STAT3 signaling inhibition in heart failure might be due to the impairment of myocardial mitochondrial oxidative phosphorylation, and the impairment of myocardial mitochondrial oxidative phosphorylation induces the heart failure transition through inhibiting STAT3 signaling. The project will study: (1) the effects and mechanisms of the inhibition of STAT3 signaling (including the inhibition of STAT3 activity and total STAT3 protein level) by the impairment of myocardial mitochondrial oxidative phosphorylation; (2) the inhibition of STAT3 signaling by the impairment of myocardial mitochondrial oxidative phosphorylation contributes to the transition from heart hypertrophy to heart failure. The project will elucidate the reason of the inhibition of STAT3 signaling in heart failure, and puts forward the novel mechanism of the transition to heart failure that the impairment of myocardial mitochondrial oxidative phosphorylation inhibits STAT3 signaling.

阐明心肌肥厚向心衰转化的机制对心衰防治具有重要意义。心肌线粒体氧化磷酸化功能减弱诱发心衰,机制未明;信号转导和转录活化因子-3 (STAT3)具有抗心衰作用,心衰时其蛋白水平和活性下降,下降机制未明.我们前期通过线粒体解耦联剂和线粒体呼吸复合体I抑制剂抑制心肌线粒体氧化磷酸化,发现抑制心肌线粒体氧化磷酸化可显著降低STAT3的表达和活性,因此提出假设:心衰时STAT3信号下降源自心肌线粒体氧化磷酸化功能减弱,且线粒体氧化磷酸化功能减弱通过抑制STAT3促使心肌肥厚向心衰转化.本课题拟研究:(1)心肌线粒体氧化磷酸化功能减弱抑制STAT3信号的作用及机制,包括对STAT3表达和活性的影响及机制;(2)心肌线粒体氧化磷酸化功能减弱抑制STAT3信号促使心肌肥厚向心衰转化。本课题将阐明心衰时STAT3信号下降的原因，并提出心肌线粒体氧化磷酸化功能减弱抑制STAT3信号是心衰转化的新机制。

心肌线粒体氧化磷酸化功能减弱诱发心衰,信号转导和转录活化因子-3 (STAT3)在其中作用仍待阐明。本课题主要研究了心肌细胞和心脏成纤维细胞在线粒体呼吸功能抑制状态下对损伤刺激的反应差异及STAT3的参与机制，线粒体解偶联剂适度解偶联作用的STAT3信号变化特征及意义，以及线粒体解偶联剂抗心衰、抗炎症以及抗脂代谢异常的作用。发现（1）抑制STAT3可损害心肌细胞的线粒体呼吸功能，加剧过氧化氢引起的心肌细胞损伤，而对心脏成纤维细胞无明显影响。在相同病理刺激下，心肌细胞和心脏成纤维细胞对线粒体抑制敏感性的不同决定了细胞命运，而STAT3这一信号分子在其中起到关键的调节作用。（2）发现解偶联剂诱导的心肌细胞适度线粒体解偶联的特征表现为STAT3活化和ATP增加，而过度线粒体解偶联的特征为STAT3抑制，ATP降低，从而引起细胞损伤。（3）发现线粒体解偶联剂氯硝柳胺具有抗心衰作用，其机制包括增强心肌细胞线粒体呼吸、抑制心肌成纤维细胞胶原分泌、降低血清炎症介质IL-6水平；（4）发现线粒体解偶联剂具有抑制NLRP3炎症小体的共同作用，机制是通过抑制NF-κB核转移；（5）发现氯硝柳胺抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移并抑制大鼠颈动脉血管内膜增生作用；（6）发现具有与氯硝柳胺类似化学结构的线粒体解偶联剂硝唑尼特对实验性高脂血症和脂肪肝具有抑制作用。本课题阐释了心肌梗死和心衰时心肌细胞丢失而成纤维细胞仍继续增殖和分泌的机制；确定了线粒体解偶联剂适度解偶联作用的药理学特征，为寻找新型的、具有恰当治疗窗的心脏保护药物奠定了理论基础。同时，本课题为动脉粥样硬化、高脂血症和脂肪肝治疗提供了潜在的治疗药物。