PCB和苯并芘的共暴露对精子形成和表观遗传修饰影响的机制研究

多环芳烃和难降解有机污染物PCB在环境中常常同时存在，认识其相互作用和对生物体产生的联合效应是非常紧迫和必要的。我们在前期研究中发现共暴露多环芳烃苯并芘（BaP）和二恶英在不同的剂量情况下可形成和单一暴露不同的毒性趋势。在对雄性生殖系统的研究中，我们发现改变表观遗传修饰可阻碍精子形成；在前体精原细胞和精原细胞期暴露PCB169、153 和BaP可损伤精子形成；二恶英、PCB和BaP等可改变表观遗传修饰。因此，本研究拟利用已建立的雄性生殖细胞体内不同周期暴露模型和体外培养模型，运用表观遗传学的检测方法，探讨多氯联苯和BaP共暴露对精子形成过程中不同细胞、不同发育期表观遗传修饰的影响，比较共暴露和单一暴露不同的表观遗传调节靶基因及剂量反应关系，以及这些靶基因在精子形成和生殖发育中的作用，提示共暴露和单一暴露相同和不同的毒性和机制，为生殖毒理表观遗传学填补空白。

本研究按计划进行。研究要点：把染毒重点放在新生期，通过建立新生期苯并芘（BaP）和多氯联苯169（PCB169）的体内体外暴露模型，1. 探讨PCB169和BaP的共暴露对雄性生殖系统的联合毒性作用；2. 探讨PCB169和BaP对靶基因表观遗传修饰的影响；3. 探讨这些毒性作用的时程变化和对成年期生殖功能的影响。. 所取得的研究成果：1. 发现新生期PCB169和BaP暴露对睾丸的脂质过氧化产生有协同作用，而对抗氧化酶系形成一定的拮抗作用，暴露后氧化/抗氧化指标的不平衡在停止暴露后仍持续至出生后35天（PND35）。2. 新生期PCB169和BaP暴露能降低睾丸睾酮合成酶的基因表达，降低血清睾酮水平至成年期，能降低成年期精子形成。但是共暴露仅在暴露刚结束的PND8形成协同作用，而这些协同作用不能持续至成年，提示了PCB169和BaP的不同作用机制。3. 首次发现BaP能改变StAR基因启动子领域H3K14的乙酰化水平，这一改变能持续至成年，并伴随StAR mRNA的持续下降和睾酮水平的持续下降。这是从新的角度提出了化学物改变睾酮合成酶表达的机制。4. 发现降低甲状腺激素、改变调节因子的变化是PCB169的睾丸毒效应的重要机制。. 研究成果意义：1. 多环芳烃和难降解有机污染物多氯联苯（PCBs）在环境中常常同时存在，本次研究结果发现了BaP和PCB169的联合效应和不同的调节机制，为BaP和PCB169的共暴露评价提供了依据。2. 首次发现BaP能改变StAR基因启动子领域组蛋白修饰，为探讨BaP和PCB169对发育期睾丸的表观遗传修饰影响填补了空白。3. 目前在进行健康风险评价时，常常仅关注于评价当时的暴露剂量和效应，而忽视早期并已停止的暴露对生命后期的影响，新生期暴露研究尤为缺少，因此，本研究结果为生命早期化学物暴露影响生命后期健康风险的评价提供了基础。