应激影响青少年情绪和认知发展的BDNF调控机制及早期干预研究

BDNF是参与神经可塑性调节的重要介导因子，与情绪和认知密切相关。我们前期的研究发现，我国青少年的抑郁症状受到遗传因素的影响，其遗传力为40-50%；青少期应激对大鼠情绪行为和认知功能产生显著的影响且可持续至成年，这一效应与前额皮层BDNF通路异常相关；BDNF的启动子区的甲基化状态与可卡因奖赏性记忆的形成相关。在此基础上，本项目将利用我所现有的青少年双生子库，通过BDNF基因多态性研究发现遗传和环境交互作用对青少年情绪和认知的影响；利用影像学研究BDNF基因多态性及环境因素对前额叶结构和功能的影响，探讨环境与基因交互作用影响青少年情绪和认知发展的神经机制。通过拟人类青少期应激动物模型研究，揭示BDNF在环境因素所致青少年情绪和认知改变中的作用及其表观遗传机制。研究行为或药物干预对青少期应激诱发成年抑郁样行为和认知异常的表观修饰的影响，为开发适用于青少年的干预措施提供新的思路。

本项目将人类与动物研究相结合,系统探讨遗传因素和环境因素交互作用影响青少年情绪和认知发展的神经机制。首先，基于已经建立的青少年双生子人口学和行为学综合评价特征数据库，扩充1100余对双生子唾液BDNF基因多态性特征指标。利用双生子设计分离遗传因素和纯环境因素及共享因素对青少年抑郁情绪的的贡献率分别为50%，45%和5%。在此基础上进一步探讨了青少年情绪发展的遗传和环境交互作用机理。BDNF val66met多态性位点与环境因素交互作用共同影响青少年抑郁情绪。BDNF val66met多态性位点对抑郁的主效应不显著，但BDNF val66met与应激性生活事件的交互作用显著。val等位基因携带者对环境因素更加敏感，在应激性生活事件水平较高时比met/met纯合子更易发生抑郁。特质焦虑具有遗传性。fMRI研究发现前脑岛-前扣带回背侧（AI–dACC）的静息态功能连接活动与特质焦虑水平负相关。通过建立多种拟人类青少期应激动物模型系统比较研究了不同社会刺激信息对情绪、认知功能和前额叶及皮层下脑区BDNF信号转导的影响特征及其与特定心理病理改变的关系。研究发现青少期是不同社会应激诱发成年动物行为和生理症状簇特征性改变的关键“时间窗”。青少期社会隔离应激诱导成年动物精神兴奋性运动，焦虑情绪，社交兴趣缺乏和感觉门控缺陷，以及前额叶皮质BDNF表达增加等一组精神分裂症样改变；青少期早期社会挫败应激诱导成年动物绝望行为，焦虑情绪和前额叶认知转换执行功能异常，以及前额叶皮质BDNF表达降低等一组抑郁症样改变。内侧前额叶皮质是对不同社会刺激信号敏感的脑区，介导复合社会刺激相关的行为和分子改变。多种干预措施包括生活环境，药物和运动显著影响青少期脑与行为的发展和应激诱导的异常改变。青少期社会挫败应激后正常的社会环境（与同窝仔鼠群养）和成年期抗抑郁药物治疗改善或恢复应激诱导的上述行为和脑BDNF异常改变。表观遗传修饰在社会击败应激诱发的情绪行为和海马神经可塑性异常改变中发挥重要作用。短时和长时有氧运动干预显著改善情绪和工作记忆并导致前额叶区域结构和功能改变及优化局部特征脑区的功能连接。这些提示前额叶皮质-边缘脑区是遗传因素与环境因素影响青少年情绪和认知功能发展以及行为和药物干预的重要神经基础，BDNF参与介导上述过程，研究对于应激风险人群的早期识别和干预具有重要理论和实践意义。