典型全氟化合物（PFCs）诱导转基因鼠DNA损伤及其机理研究

全氟化合物（PFCs）是一类新型持久性环境有机污染物，全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）是环境中最受关注的两种典型PFCs。PFCs具有肝脏、免疫、发育毒性及潜在的致癌性,但是否有遗传毒性目前并不清楚。我们最近的研究结果显示，PFOA暴露可导致细胞基因突变率显著上升（Environ Sci & Technol 2011）。本项目拟以PFOA/ PFOS为对象，利用转基因鼠与细胞模型，系统研究PFCs短时间和低剂量长时间暴露在体内的量变规律及其与DNA链断裂、特异性DNA加合物形成、基因突变的剂量-效应关系；解析PFCs诱导的基因突变"热点"与特异性DNA加合物之间的关联；探明PFCs引发遗传损伤的作用靶点和应答机制、揭示间隙连接细胞间信号传导通路在PFCs诱导DNA损伤中的作用，为深入研究PFCs遗传毒性和致癌性提供新的实验基础，并为相关疾病的防治提供重要依据。

全氟辛烷磺酸（PFOS）是目前应用最广的全氟化合物之一，同时也是引起环境污染最典型的全氟化合物之一。利用gpt delta转基因鼠突变检测系统及细胞模型，我们发现：1）PFOS诱导细胞凋亡依赖于线粒体和氧化压力；2）在体外培养的小鼠胚胎成纤维细胞和小鼠肝脏器官中均发现一定浓度下的PFOS可以诱导redBA/gam报告基因产生缺失突变；3）PFOS还可以诱导小鼠胚胎成纤维细胞DNA双链断裂以及小鼠骨髓细胞产生微核；4）进一步机理研究揭示，PFOS通过诱导细胞内过量脂质形成，引发过氧化物酶体脂肪酸β氧化过程异常，副产物H2O2大量累积，从而导致DNA损伤和基因突变。上述结果为阐明PFOS诱发遗传损伤的作用靶点和应答机制提供了直接的证据，并揭示过氧化物酶体及代谢产物H2O2在PFOS诱导DNA损伤中的作用，为深入探究PFOS遗传毒性和致癌性提供新的实验基础，为相关疾病的防治工作提供重要依据。